Rakovina hrubého čreva (rakovina hrubého čreva): Príčiny

Patogenéza (vývoj choroby)

Kolorektálny karcinóm (CRC) možno rozdeliť patogeneticky do troch kategórií:

  • 70% sa vyskytuje sporadicky („sekvencia adenómu a karcinómu“).
  • 20 - 30% v dôsledku polymorfizmu a gen loci s nízkou penetráciou v kombinácii s rôznymi faktory životného prostredia. To vedie k vývoju familiárneho (polygénneho) CRC.
  • Približne 5% všetkých CRC je dedičného pôvodu.

Prekurzorové lézie sú adenómy (IEN) gastrointestinálneho traktu (gastrointestinálny trakt), ktoré sa v rôznych časových intervaloch (niekoľko mesiacov až rokov) môžu vyvinúť do adenokarcinómov. Adenómy sa klasifikujú podľa WHO na formy nízkeho stupňa (LGIEN = intraepiteliálna neoplázia nízkeho stupňa) a formy vysokého stupňa (HGIEN = intraepiteliálna neoplázie vysokého stupňa). Histologicky sa adenómy delia podľa nasledujúceho vzoru rastu:

  • Tubulárne adenómy s> 80% vzorom tubulárnych stromov (70 - 80% všetkých adenómov a približne 90% adenómov <1 cm).
  • Vilózne adenómy (> 80% vilóznych štruktúr) alebo tubulo-vilózne adenómy (20 - 80% vilóznych častí) adenómy (celkovo asi 20% všetkých adenómov).

Okrem sekvencie adenómu a karcinómu existujú aj iné cesty sporadickej karcinogenézy:

  • Zúbkovaná karcinogenéza (prekurzorová lézia: „sediaci zúbkovaný adenóm (SSA)“ [typicky> 5 mm, plochý vyvýšený a umiestnený vpravo dvojbodka] Poznámka: SSA je pomerne ťažké endoskopicky zistiť; preto môže byť hlavnou príčinou takzvaných intervalových karcinómov.
  • Zmiešaný typ kombinujúci molekulárne genetické vlastnosti ďalších dvoch karcinogénnych dráh [prekurzorové lézie: „tradičný zúbkovaný adenóm (TSA)“ alebo vilový adenóm].

Väčšina kolorektálnych karcinómov vzniká v priebehu rokov z adenómov - takzvanej sekvencie adenóm-karcinóm. Zodpovedné je hromadenie mutácií (zmeny genetického materiálu). Vrchol adenómu sa vyskytuje približne 10 rokov pred vznikom karcinómu. S nárastom veľkosti adenómu sa zvyšuje aj riziko vzniku invazívneho karcinómu. Príčiny vzniku gen zmeny, ktoré sú nakoniec zodpovedné za prechod normálnej črevnej slizničnej bunky do rakovinovej bunky, sa zvyčajne nedajú presne identifikovať. Je to multifaktoriálna udalosť. Familiárna adenomatózna polypóza (FAP) je charakterizovaná prítomnosťou nespočetného množstva polypy v čreve. Tieto degenerujú pri FAP na 100% (= povinná prekanceróza), zvyčajne už od 15. roku života! Toto ochorenie postihuje 1 z 10,000 XNUMX ľudí. Začiatok dňa skríningu kolorektálneho karcinómu vrátane kolonoskopia už od 10 rokov je najdôležitejšia polypóza spojená s MUTYHOM (MAP) odlišná diagnóza FAP. Fenotyp je zvyčajne rovnaký ako AFAP; MAP má tiež veľmi vysoké celoživotné riziko CRC. Avšak kvôli autozomálne recesívnemu dedičstvu existuje iba malé riziko ochorenia u detí pacienta a heterozygotných prenášačov. Diagnóza je obvykle možná iba molekulárno-genetickým testovaním. U ľudí s nediagnostikovanou predispozíciou na HNPCC (dedičná nepolypózna kolorektálna rakovina, taktiež známy ako "Lynch syndróm“; riziko vzniku kolorektálneho karcinómu je viac ako 80 percent. Toto riziko však nemožno zistiť zvýšeným výskytom adenómov - dvojbodka karcinómy v HNPCC sa nevyvíjajú na báze adenómov alebo polypy. Z tohto dôvodu sa vyžaduje intenzívnejší skríningový program. Vo väčšine prípadov je táto predispozícia podozrivá, iba ak majú alebo mali aj príbuzní v mladšom veku dvojbodka karcinóm. Poznámka: Rodinné zoskupenie sa nemusí vždy rovnať genetickému riziku. V prípadovej kontrolnej štúdii rizika CRC sa predikcia vzájomne dopĺňa rodinná anamnéza a test genetického rizika. Na prvé všeobecné prekvapenie došlo k malému prekrývaniu medzi pacientmi s pozitívnou rodinnou anamnézou a pacientmi s vysokým skóre genetického rizika. Pacienti, ktorí mali zvýšené skóre genetického rizika a tiež mali ďalších členov rodiny s kolorektálnym ochorením rakovina mali 6-násobne zvýšené riziko CRC. Mikrobióm a rakovina hrubého čreva

Analýza sprievodného metagenómu ukazuje, že niektoré sú črevné baktérie (vrátane Fusobacterium nucleatum) produkujú zvýšené množstvo molekuly ktoré môžu byť zodpovedné za karcinogenézu. Je možné preukázať „genetický podpis“, pomocou ktorého črevná flóra of rakovina pacientov a zdravých osôb bolo možné dobre odlíšiť: Krivka limitnej optimalizácie (AUROC), ktorá kombinuje citlivosť a špecifickosť, dosiahla hodnotu 0.80 (0.5 je náhoda, 1.0 istota. Autori tiež zo svojich výsledkov usúdili, že skutočnosť zvýšenej produkcie sekundárne žlčové kyseliny z CRC metagenómov naznačuje metabolické spojenie medzi rakovinou spojené črevo mikróby a vysoko tučné mäso strava. Črevná baktéria Streptococcus gallolyticus ssp. gallolyticus (SGG) môže potenciálne predstavovať dôležitú etiologickú zložku pri vývoji CRC. protilátky do SGG proteíny sa vyskytli častejšie u účastníkov jednej štúdie, u ktorých sa neskôr rozvinul kolorektálny karcinóm, ako u tých, ktorí zostali bez rakoviny. HPV infekcia a análny karcinóm

In análny karcinóm (rakovina konečníka), je infekcia ľudským papilomavírusom (HPV) spôsobujúca v 80% až 85% prípadov.

Etiológia (príčiny)

Biografické príčiny

  • Genetická záťaž
    • V nemeckej prípadovej kontrolnej štúdii DACHS s takmer 4,450 3,480 pacientmi a 100 10 zdravými kontrolami sa zistilo, že 23 jediných nukleotidových polymorfizmov (SNP), o ktorých je známe, že ovplyvňujú riziko kolorektálneho karcinómu, vysvetľovalo iba XNUMX - XNUMX% rizika kolorektálneho karcinómu, v závislosti od metóda výpočtu; To naznačuje, že veľké zvyškové riziko môže byť dôsledkom spôsobu života naučeného v rodine.
    • Príbuzní prvého stupňa u pacientov s kolorektálnym karcinómom: 1.7 - 2.0-násobné riziko kolorektálneho karcinómu, ako je priemer v populácii
      • Celoživotné riziko pre súrodencov je 7%, čo je 1.7-násobok rizika u ľudí bez pozitívnej rodinnej anamnézy; podobné pre nevlastných súrodencov (celoživotné riziko 6%)
    • Príbuzní druhého stupňa pacientov s kolorektálnym karcinómom: 1.3-násobne zvýšený
    • Príbuzní pacientov, u ktorých sa choroba rozvinula, keď sú mladší ako 40 rokov: najvyššie riziko (miera rizika [HR], 2.53; 95% interval spoľahlivosti [CI], 1.7 - 3.79)
    • Genetické riziko závislé od polymorfizmu génov:
      • Gény / SNP (polymorfizmus jedného nukleotidu; anglicky: polymorfizmus jedného nukleotidu):
        • Gény: AURKA, GATA3, SMAD7, TCF7L2.
        • SNP: rs4779584 v intergénnej oblasti.
          • Konštelácia alely: CT (1.23-násobne).
          • Konštelácia alel: TT (1.70-násobne)
        • SNP: rs6983267 v intergénnej oblasti.
          • Konštelácia alel: GT (1.39-násobne).
          • Konštelácia alely: GG (1.68-násobná)
        • SNP: rs2273535 v gen AURKA.
          • Konštelácia alely: TT (1.5-násobne).
        • SNP: rs4143094 v géne GATA3
          • Konštelácia alel: TT (1.39-násobné riziko v dôsledku konzumácie červeného mäsa).
          • Konštelácia alel: GT (1.17-násobné riziko v dôsledku konzumácie červeného mäsa).
          • Konštelácia alel: GG (nízke riziko rakovina hrubého čreva z konzumácie červeného mäsa).
        • SNP: rs7903146 ​​v géne TCF7L2.
          • Konštelácia alely: CT (1.12-násobne).
          • Konštelácia alel: TT (1.25-násobne)
        • SNP: rs4939827 v géne SMAD7.
          • Konštelácia alely: CT (0.86-násobne).
          • Konštelácia alel: CC (0.73-krát)
    • Genetické choroby
      • Familiárna adenomatózna polypóza (FAP); mutácia génu adenomatosis polyposis coli (APC); autozomálne dominantné; najmä ak boli postihnuté osoby na začiatku mladšie ako 50 rokov! rovnako ako keby blízki príbuzní mali iné druhy rakoviny, napríklad karcinóm prsníka (karcinóm prsníka), karcinóm vaječníkov (ovariálny karcinóm) alebo karcinóm endometria (rakovina maternice)polypy: Adenómy,> 100 až> 1,000 10 polypov; adenómy od 20 rokov a CRC od XNUMX rokov veku; povinný prekancerózny (riziko degenerácie pomerne vysoké).
      • HNPCC (anglicky „Hereditary Non Polyposis Colorectal Cancer“; dedičný nepolypózny kolorektálny karcinóm; Lynch syndróm; asi každá 500. osoba nesie patogénnu mutáciu) autozomálne dominantné (zárodočná mutácia opravy DNA) enzýmy; jeden zo štyroch génov MLH1, MSH2, MSH6 a PMS2 vykazuje mutáciu); polypy: Adenómy, jednotlivé až> 30 polypov; medián veku pri diagnóze CRC 40 rokov Okrem zvýšeného rizika skorého kolorektálneho karcinómu sa u nosičov mutácií vyskytuje vyšší výskyt endometria a ovariálny karcinómS HNPCC môžu byť spojené aj dermatologické nádory, ako sú mazové adenómy. Poznámka: Medián rizika vzniku rakoviny endometria je v takýchto prípadoch približne 45 rokov.
      • Ďalšie syndrómy polypózy:
        • Autozomálne dominantné dedičstvo: Gardnerov syndróm, Peutz-Jeghersov syndróm, familiárna juvenilná polypóza (FJP), Cowdenov syndróm, Turcotov syndróm s polypózou.
        • Nejasná dedičnosť: hyperplastická polypóza [dedičné syndrómy polypózy gastrointestinálneho traktu sú zodpovedné za približne 1% všetkých prípadov rakoviny hrubého čreva]
  • História medicíny:
    • Akýkoľvek adenóm detekovaný histologicky (jemným tkanivom) predstavuje zvýšené riziko pre kolorektálny karcinóm. Platí to najmä pre:
      • Viaceré (≥ 3) adenómy
      • Veľké (> 1 cm) adenómy
    • Podmienka po karcinóme prsníka (karcinóm prsníka).

Príčiny správania

  • Výživa
    • Vysoká spotreba červeného mäsa, tj svaloviny z bravčového, hovädzieho, jahňacieho, teľacieho, baracieho, koňského, ovčieho, kozieho
      • Červené mäso je klasifikované svetom zdravie Organizácia (WHO) ako „pravdepodobne karcinogénna pre ľudí“, to znamená, karcinogénna. Mäso a údeniny sú klasifikované ako takzvané „konečné karcinogény skupiny 1“, a sú teda porovnateľné (kvalitatívne, ale nie kvantitatívne) s karcinogénnymi (rakovinotvornými látkami). pôsobiaci) účinok tabak fajčenie. Mäsové výrobky zahŕňajú výrobky, ktorých mäsová zložka bola konzervovaná alebo zlepšená v aróme metódami spracovania, ako je solenie, konzervovanie, fajčeniealebo kvasenie: Klobásy, studený rezne, šunka, hovädzie mäso z konzervy, trhané, hovädzie mäso sušené na vzduchu, mäsové konzervy. Denná konzumácia 50 g spracovaného mäsa (ekvivalent dvoch plátkov klobásy) zvyšuje riziko rakovina hrubého čreva o 18% a denná spotreba 100 g červeného mäsa o 17%.
      • Iné štúdie naznačujú, že železo požité s mäsom môžu prispieť k zvýšeniu rizika, pretože železo môže podporovať tvorbu škodlivých zlúčenín dusíka v tele. Červené mäso alebo spracované mäso majú vyšší priemer železo ako hydina, takže jej konzumácia nemusí mať v tejto štúdii vplyv na riziko rakoviny hrubého čreva a konečníka.
      • Metaanalýza niekoľkých prospektívnych kohortných štúdií preukázala zvýšené riziko kolorektálneho karcinómu pri veľmi vysokej konzumácii hovädzieho a jahňacieho mäsa. Bravčové mäso nebolo spojené so zvýšeným rizikom rakoviny.
      • Štúdie na potkanoch s chemicky indukovaným karcinómom hrubého čreva (chemicky indukovaný rakovina hrubého čreva) jednotne ukázal, že diétne hemoglobín (červená krv pigment) a červené mäso podporuje lézie (poškodenie tkaniva) v čreve ako predchodca karcinómu (nádoru). Mechanizmus je stále neznámy, ale hem železo má katalytický (urýchľujúci) účinok na endogénnu (endogénnu) tvorbu karcinogénnych (rakovinu podporujúcich) nitrózozlúčenín a na tvorbu cytotoxických (poškodzuje bunky) a genotoxických (poškodzuje geneticky) aldehydy pomocou peroxidácie lipidov (konverzia mastné kyseliny, vytváranie voľných radikálov).
      • Hämeisen, ale nie anorganické železo, podporuje produkciu ROS (reaktívna kyslík druhy, ROS) a oxidačné poškodenie DNA v bunkách HCEC a CRC (HCEC = bunky ľudského epitelu hrubého čreva / bunky ľudského hrubého čreva; CRC = kolorektálny karcinóm / hrubé črevo a rakovina konečníka).
      • Ďalšie štúdie popisujú živočíšne bielkoviny ako nezávislý rizikový faktor. Pri diétach s vysokým obsahom bielkovín sa zvyšuje proteíny, peptidy a močovina prejsť do hrubého čreva. Ako konečný produkt bakteriálneho metabolizmu sa tvoria amónne ióny, ktoré majú cytotoxický účinok.
    • Príliš malá spotreba rýb; inverzná korelácia medzi konzumáciou rýb a rizikom choroby.
    • Príliš malá spotreba ovocia a zeleniny
    • Heterocyklická aromatická amíny (HAA) - tvoria sa výlučne pri zahrievaní potravín (najmä mäsa a rýb) (> 150 ° C) a považujú sa za karcinogénne. HAA sa vyvíjajú hlavne v kôre. Čím je mäso hnedejšie, tým viac sa vytvára HAA. Jednotlivci, ktorí majú vysoký príjem HAA, majú o 50 percent vyššie riziko vzniku polypov (adenómov) hrubého čreva (hrubého čreva), ktoré sú často prekanceróznymi léziami (prekurzormi) karcinómu hrubého čreva (rakovina hrubého čreva).
    • diéta príliš bohatý na tuky (vysoký príjem nasýtených mastné kyseliny živočíšneho pôvodu a polynenasýtených mastných kyselín linolovej (omega-6 mastných kyselín), ktoré sú obsiahnuté v svetlicovom, slnečnicovom a kukurica ropa) a nízkym obsahom komplexu sacharidy a vlákninu.
    • Nedostatok mikroživín (životne dôležité látky) - vrátane nedostatočného prísunu vitamíny C a D, vápnik (vápnik viaže promótory ako napr žlčové kyseliny) a selén; pozri Prevencia mikroživinami.
  • Spotreba stimulantov
    • Alkohol (ženy:> 20 g / deň; muži:> 30 g / deň); ≥ 50 g / deň alkohol významne zvyšuje úmrtnosť na kolorektálny karcinóm (úmrtnosť).
    • Tabak (fajčenie)
  • Fyzická aktivita
    • Fyzická nečinnosť
      • > 14 hodín televíznej spotreby týždenne ako miera fyzickej nečinnosti zvyšuje pravdepodobnosť rakoviny hrubého čreva a konečníka takmer o 70%, a to aj vo veku mladšom ako 50 rokov
      • Vysoká kardiorespirácia vhodnosť (priemer 13.0 MET ≈ 13-násobok bazálneho metabolizmu) v strednom veku viedla k 44% zníženej úmrtnosti na kolorektálny karcinóm (úmrtnosť na kolorektálny karcinóm)
    • „Časté“ (o 24% vyššie riziko).
  • Psychosociálna situácia
    • Vysoká práca stres: + 36% kolorektálny karcinóm (karcinómy hrubého čreva a hrubého čreva) a konečník (konečník)).
    • Nočná práca - podľa hodnotenia Medzinárodnej agentúry pre výskum rakoviny (IARC) sa práca na zmeny považuje za „pravdepodobne karcinogénnu“ (karcinogén skupiny 2A).
  • Nadváha (BMI ≥ 25; obezita):
    • Pri každých 5 kg prírastku hmotnosti sa zvyšuje riziko rakoviny hrubého čreva o 5%.
    • Teenageri s nadváhou alebo obezitou v dospievaní (17 rokov):
      • O 50 percent zvýšené riziko neskoršej rakoviny hrubého čreva u dospievajúcich s nadváhou alebo obezitou
      • O 70 percent zvýšené riziko rakoviny konečníka u obéznych mužov; obéznych žien asi o 100 percent viac
      • Obezita nebola významne spojená s rakovinou konečníka (rakovina konečníka)
    • Silný prírastok hmotnosti v mladej dospelosti bol spojený so zvýšeným rizikom kolorektálneho karcinómu.
    • Zväčšenie obvodu pása a leptín receptor a vysoký HbA1c úrovniach.
  • Distribúcia telesného tuku v systéme Android, to znamená brušný / viscerálny, zrezaný, centrálny telesný tuk (jablkový typ) - existuje vysoký obvod pása alebo pomer pása k bokom (THQ; pomer pása k bokom (WHR)); zvýšené množstvo tuku v bruchu má silný aterogénny účinok a podporuje zápalové procesy („zápalové procesy“). Pri meraní obvodu pása podľa pokynov Medzinárodnej diabetickej federácie (IDF, 2005) platia nasledujúce štandardné hodnoty:
    • Muži <94 cm
    • Ženy <80 cm

    Nemec Obezita Spoločnosť v roku 2006 zverejnila o niečo miernejšie údaje o obvode pása: <102 cm u mužov a <88 cm u žien.

Príčiny spojené s chorobami

  • Zápalové ochorenie čriev (IBD) - výskyt ulceróznej kolitídy, primárnej sklerotizujúcej cholangitídy a pozápalových polypov u pacientov s IBD zvyšuje riziko kolorektálneho karcinómu.
  • Ulcerózna kolitída
  • Diabetes mellitus typu 2
    • Diabetici bez príbuzných s karcinómom hrubého čreva (rakovinou hrubého čreva a konečníka) majú rovnako vysoké riziko rakoviny hrubého čreva ako u rodinných nediabetikov.
    • Cukrovkári, ktorých prvostupňovým príbuzným bola diagnostikovaná rakovina hrubého čreva, mali asi 7-násobne vyššie riziko vzniku samotného kolorektálneho karcinómu do 50 rokov v porovnaní s bežnou populáciou.
  • Rakoviny, ako je rakovina prsníka (karcinóm prsníka), karcinóm vaječníkov (ovariálny karcinóm) alebo karcinóm endometria (rakovina maternice).
  • Crohnova choroba - chronické zápalové ochorenie čriev; zvyčajne progreduje v relapsoch a môže mať vplyv na celý tráviaci trakt; charakteristickým znakom je segmentové postihnutie črevnej sliznice (črevná sliznica), to znamená, že môže byť ovplyvnených niekoľko črevných úsekov, ktoré sú navzájom oddelené zdravými úsekmi
  • Celiakia (lepok-indukovaná enteropatia) - chronická choroba z sliznice z tenké črevo (tenké črevo sliznice), ktorá je založená na precitlivenosti na obilný proteín lepok.

Laboratórne diagnózy - laboratórne parametre, ktoré sa považujú za nezávislé rizikové faktory.

  • hypercholesterolémia (zvýšená celková cholesterolu).
  • hypertriglyceridémia
  • Matricová metaloproteináza-7 (MMP-7) zvýšená v sére - u pacientov s rakovinou hrubého čreva (u belochov a aziatov).

Lieky

  • Pacienti, ktorí dostávali antibiotiká dva mesiace alebo dlhšie vo veku od 20 do 39 rokov, mali o 36% vyššiu pravdepodobnosť výskytu polypov hrubého čreva (črevných polypov) pri skríningovej kolonoskopii, keď boli starší.

operácie

  • Ovarektómia (jednostranná alebo obojstranná) - ovariektómia: signifikantný štandardizovaný pomer incidencie (SIR) 1.30 (95-percentný interval spoľahlivosti 1.26 až 1.35):
    • Vek 15 až 29 rokov: SIR 1.10; 0.97 - 1.23
    • Vek 40 - 49 rokov: SIR 1.26 - 1.19 - 1.33)

    Najvyššie riziko: prvé 4 roky po ovariektómii (SIR 1.66; 1.51 - 1.81); obojstranná ovariektómia: s dvojnásobnou pravdepodobnosťou vývoja rakovina konečníka (rakovina konečníka) ako u žien, ktorým bol odstránený iba jeden vaječník (SIR 2.28; 1.33-3.91)

Expozícia životného prostredia - intoxikácie (otravy).

  • Dusičnany v pití voda (dusičnan sa v tele premieňa na dusitany a N-nitrózo zlúčeniny); skupina jedincov vystavených najvyššej úrovni expozície pri dávke ≥ 16.75 mg / l mala takmer o 20% vyššie riziko kolorektálneho karcinómu v porovnaní s jedincami, ktorí mali najmenší príjem dusičnanov pri pití voda pri <0.69 mg / l (HR 1.16, 95% CI 1.08 - 1.25). ZÁVER: Maximálna hranica 50 mg dusičnanov na liter pitia voda podľa smernice EÚ o pitnej vode by sa malo prehodnotiť.