Patogenéza (vývoj choroby)
síra-obsahujúce aminokyselinu homocysteín sa v organizme vytvára ako medziprodukt v metionín a cysteín metabolizmus. Záležiac na metionín požiadavku, homocysteín je remetylovaný na metionín alebo degradovaný na cysteín pomocou transsírovania (výmena síra medzi L-homocysteínom a L-cysteínom). Preto homocysteín hrá podstatnú úlohu v metabolizme aminokyselín ako spojovací medziprodukt. Reaktívna aminokyselina má však cyto-, vazo- a neurotoxické účinky, a preto sa rýchlo metabolizuje (metabolizuje) na metionín a cysteín alebo uvoľnené do plazmy. Jedinci s hyperhomocysteinémiou majú narušený metabolizmus homocysteínu, ktorý sa môže u zdravých jedincov metabolizovať alebo transformovať dvoma spôsobmi:
- Syntéza metionínu metyláciou (prenosom metylových skupín) homocysteínu - tu enzýmy metionín syntáza a metyléntetrahydrofolátreduktáza vyžadujú dva základné kofaktory kyselina listová a vitamín B12.
- Transsírovanie homocysteínu na cysteín - tu enzýmy cystationín-β-syntáza, ako aj cystationín-γ-syntáza vyžadujú pyridoxal fosfát (biologicky aktívna forma vitamínu B6) ako kofaktor.
Nízka hladina homocysteínu je spojená s fyzickou aktivitou, mierna alkohol konzumácia a zdravá strava. Najmä to druhé vedie k dobrému prísunu B vitamíny, ktoré sú dôležitými kofaktormi pri metabolizme homocysteínu. V dôsledku toho sú hladiny homocysteínu v sére významne regulované tromi vitamínmi:
- Kyselina listová
- Vitamín B12
- Vitamín B6
Ďalej môžu cholín a betaín prispievať k znižovaniu hyperhomocysteinémia. Cholín sa môže oxidovať na betaín (zwitteriónový trimetylglycín). Betaín je schopný preniesť metylovú skupinu na homocysteín a nie sú potrebné žiadne ďalšie kofaktory. Reakčný krok je katalyzovaný betain-homocysteínmetyltransferázou a ako koncový bod sa tvoria metionín a dimetylglycerol.
Etiológia (príčiny)
Biografické príčiny
- Genetická záťaž od rodičov, starých rodičov:
- Polymorfizmus metyléntetrahydrofolátreduktázy (MTHFR):
- Úlohou MTHFR je premena 5,10-metylénhydroxylátu (neaktívny kyselina listová formy) na 5-metyl-tetrahydrofolát (5-MTHF, aktívna forma kyseliny listovej).
- Genetická príčina: autozomálne recesívne dedičstvo; bodová mutácia.
- Genetické riziko závislé od polymorfizmu génov:
- Gény / SNP (polymorfizmus jedného nukleotidu; anglicky: polymorfizmus jedného nukleotidu):
- Gény: MTHFR
- SNP: rs1801133 v géne MTHFR
- Alelová konštelácia: CT (35% obmedzenie kyselina listová metabolizmus).
- Alelová konštelácia: TT (80-90% obmedzenie metabolizmu kyseliny listovej).
- Gény / SNP (polymorfizmus jedného nukleotidu; anglicky: polymorfizmus jedného nukleotidu):
- Rozdiel medzi heterozygotným a homozygotným polymorfizmom:
- Heterozygotný polymorfizmus (677CT).
- Hladiny homocysteínu sú zvyčajne v tolerovateľnom normálnom rozmedzí.
- Hodnoty homocysteínu 11.9 ± 2.0 μmol / l
- Frekvencia: 45-47
- Homozygotný polymorfizmus (677TT).
- Vedie k ľahkej hyperhomocysteinémii
- Hladiny homocysteínu 14.4 ± 2.9 μmol / l
- Frekvencia: 12-15
- Heterozygotný polymorfizmus (677CT).
- Frekvencia „divokého typu“ (677CC - normálna, nemutovaná gen variant): 40 - 50% v populáciách európskeho pôvodu.
- Zníženie aktivity MTHFR reduktázy je irelevantné v prípade dostatočného prísunu kyseliny listovej; ale v prítomnosti deficitu kyseliny listovej môžu homozygotní nosiči znakov zaznamenať zvýšenie hladín homocysteínu o 25% (2 až 3 µmol / l)
- Pre homozygotné nosiče znakov sa odporúča príjem aktívnej kyseliny listovej vo forme 5-MTHF.
- Ďalšie defekty genetických enzýmov:
- Porucha cystationín-p-syntázy (CBS), cystationín-lyázy (CL), homocysteín-metyltransferázy (HMT) alebo betain-homocysteín-metyltransferázy (BHMT).
- Rozdiel medzi heterozygotnými a homozygotnými genetickými chybami.
- Heterozygotná genetická chyba
- Vedie k stredne ťažkej hyperhomocysteinémii
- Hladiny homocysteínu ≥ 30 µmol / l
- Vyskytuje sa zriedka
- Homozygotná genetická chyba
- Vedie k závažnej hyperhomocysteinémii
- Hladiny homocysteínu ≥ 100 µmol / l
- Vyskytuje sa veľmi zriedka (Nemecko: 1: 300,000 XNUMX)
- Liečba povinná, inak predčasná smrť.
- Terapia: podávanie vysokých dávok vitamínu B6
- Heterozygotná genetická chyba
- Polymorfizmus metyléntetrahydrofolátreduktázy (MTHFR):
- Vek - pribúdajúci vek
- Hormonálne faktory - ženy po menopauze.
Príčiny správania
- Výživa
- Nedostatok mikroživín (životne dôležité látky) - vitamín B6, B12 a kyselina listová - pozri Prevencia mikroživinami.
- Potešenie z konzumácie jedla
- Alkohol - (žena:> 20 g / deň; muž:> 30 g / deň).
- Tabak (fajčenie)
- Psychosociálna situácia
- Stres
Príčiny súvisiace s chorobami
- Diabetes mellitus
- Infekcia Helicobacter pylori - starší ľudia s infekciou H. pylori majú často nedostatok vitamínu B12 a teda vysoké hladiny homocysteínu. Po eradikácii (antibiotikum terapie) sa hladiny homocysteínu normalizujú.
- Hypotyreóza (hypotyreóza).
- Leukémia (rakovina krvi)
- Metabolický syndróm - klinický názov pre kombináciu príznakov obezita (nadváha), vysoký tlak (vysoký krvný tlak), vyvýšené pôst glukóza (krv nalačno cukor; inzulín rezistencia) a dyslipidémia (zvýšená VLDL triglyceridy, znížená HDL cholesterolu).
- Renálna insuficiencia (oblička slabosť).
- Psoriáza (psoriáza)
Drogy (ktoré okrem iného interferujú s metabolizmom metionín-homocysteínu alebo vyvolávajú nadmerný dopyt po kyseline listovej, B6 a B12).
- Antagonisty metabolizmu kyseliny listovej, vitamínu B6 a B12.
- Kyselina listová: metotrexát (analóg kyseliny listovej (vitamín B9); kompetitívne a reverzibilne inhibuje enzým dihydrofolátreduktázu (DHFR) ako antagonistu kyseliny listovej), trimetoprim, antiepileptiká.
- Vitamín B6: teofylín
- Vitamín B12: inhibícia alebo interferencia vstrebávanie by metformín a inhibítory protónovej pumpy, Resp.
- izoniazid
- N-acetylcysteín - narúša prenos skupiny SH.
- Oxid dusný (plyn na smiech)
- Látky znižujúce hladinu lipidov z fibrát typ - možné poškodenie obličiek eliminácia (vylučovanie obličkami).