Chronická lymfocytová leukémia: lieková terapia

Terapeutický cieľ

Predĺženie prežitia

Terapeutické odporúčania

  • Chemoterapia (pozri nižšie) je paliatívna (paliatívna terapia), preto je neskoro (stratégia „sleduj a čakaj“) a čo najšetrnejšia (doba liečby: mnoho rokov): vysoký počet lymfocytov sám o sebe nie je indikáciou liečby! Začiatok liečby: výrazné príznaky posunu kostnej drene alebo príznaky spojené s ochorením, ako je B-symptomatológia (pozri „Symptómy - sťažnosti“ nižšie) alebo únava (únava alebo vyčerpanie):
    • Rýchlo sa zvyšujúca nedostatočnosť kostnej drene
    • Kortikoidy refraktérna autoimunitná hemolytická anémia (anémia) alebo autoimunitná trombocytopénia (zníženie počtu krvných doštičiek (krvných zrazenín) v dôsledku autoprotilátok)
    • Progresívna lymfocytóza (> 50% zvýšenie do 2 mesiacov, doba zdvojnásobenia lymfocytov kratšia ako 6 mesiacov z počtu lymfocytov> 30 G / l)
    • lymfa zväčšenie uzliny> 10 cm alebo rýchla progresia (progresia ochorenia).
    • Symptomatická alebo progresívna splenomegália (splenomegália;> 6 cm siahajúca pod pobrežný oblúk).

    Upozornenie:

    • Ak je mierny, ale stabilný trombocytopénia or anémia je prítomný, je možné počkať na zasvätenie terapie dokonca v štádiu Binet C.
    • Pri tlejúcej CLL (nízka aktivita, počet lymfocytov <30,000 12 / μl, doba zdvojnásobenia lymfocytov> XNUMX mesiacov) je očakávaná dĺžka života približne normálna, tj. terapie nie je indikovaný.
  • Prvá línia terapie: pokiaľ neexistuje kontraindikácia pre protilátková terapia, chemoimunoterapia (kombinácia chemoterapie s anti-CD20 protilátky) je vhodnejšie ako chemoterapie sám.
    • Pacienti bez delécie 17p / mutácie TP53 by mali podstúpiť chemoimunoterapiu založenú na podaní protilátky CD20:
    • Vysoko rizikoví pacienti s deléciou 17p / mutáciou TP53: liečba v štádiu klinického skúšania; ak to nie je možné → inhibítor prvej línie Bruton tyrozínkinázy (BTK) ibrutinib Ibrutinib dosiahol v štúdii fázy 3 lepšie výsledky ako štandardná starostlivosť o bendamustín a rituximab: Miera celkového prežitia medzi terapiami sa nelíšila; Dvojročná miera prežitia bola 2% v skupine s bendamustínom plus rituximabom, 95% v skupine s ibrutinibom a 90% v skupine s ibrutinibom plus rituximabom.
  • Terapia druhej línie
    • Vysoko rizikoví pacienti s deléciou 17p: liečba kombinovanou liečbou na báze ibrutinibu alebo idelalisibu (s rituximabom alebo ofatumumabom) alebo s venetoklaxom (platí bez ohľadu na to, či je delecia 17p a / alebo mutácia TP53 zistená po skorom alebo po neskorom relapse ochorenia)
    • Včasný relaps ochorenia bez delécie 17p: skorý relaps ochorenia alebo refraktérne ochorenie bez delécie 17p / mutácia TP53 → liečba ibrutinibom alebo terapia kombinovanou liečbou na báze idelalisibu (s rituximabom alebo ofatumumabom).
    • Neskorý relaps (> 2 roky po ukončení chemoimunoterapie) bez delécie 17p: buď opakujte primárnu liečbu, alebo zvážte liečbu novými látkami, ako je inhibítor kinázy
  • Indikácie pre chemoterapiu zahŕňajú okrem štádia C podľa Bineta aj prítomnosť ktoréhokoľvek z nasledujúcich kritérií:
    • Výskyt alebo zhoršenie anémia (anémia) / trombocytopénia (nedostatok krvných doštičiek).
    • Masívna (> 6 cm pod pobrežnou hranou), progresívna alebo symptomatická splenomegália (zväčšenie sleziny)
    • Masívna (priemer> 10 cm), progresívna alebo symptomatická lymfadenopatia (opuch lymfa uzly).
    • Progresívna leukocytóza (čas zdvojnásobenia lymfocytov <6 mesiacov alebo 50% zvýšenie za 2 mesiace počnúc od 30,000 XNUMX lymfocytov / μl)
    • Autoimunitná cytopénia refraktérna na štandardnú liečbu.
    • B príznaky (nežiaduce chudnutie > 10% za 6 mesiacov, horúčka z neznámej príčiny dlhšie ako 2 týždne, nočné potenie dlhšie ako 1 mesiac, ťažká forma únavy / mučenia únava).
  • Ak je to potrebné, použite monoklonálnu protilátky (napr. B. alemtuzumab) v CLL typu B-buniek (B-CLL) u pacientov, pre ktorých chemoterapie nie je možné, alebo ktorí adekvátne nereagujú na chemoterapiu.
  • Relapsová terapia / progresia (progresia ochorenia).
    • Výber terapie je založený na načasovaní a prítomnosti mutácie del17p / TP53 v čase relapsu
      • Ak v tom čase nie je prítomný žiadny del17p / TP53: Primárnu liečbu je možné opakovať, ak sa vyskytne viac ako dva roky po ukončení chemoimunoterapie alebo viac ako jeden rok po ukončení chemoterapie.
    • Pod inhibítorom kinázy (ako napr Ibrutinib or idelalisib) v relapsujúcej situácii: terapia inhibítorom BCL-2 venetoklax.
  • Ak je to potrebné, u mladých pacientov s dobrým všeobecným stav: vysoká-dávka terapia nasledovaná alogénnou transplantácia kmeňových buniek.
  • Obr. zlá imunitná obrana je často nutná antibiotika (antibiotická liečba), v prípade potreby aj prísun imunoglobulíny.
  • Pozri tiež časť „Ďalšia terapia“ (transplantácia kmeňových buniek).

Účinné látky (hlavná indikácia)

Cytostatické látky

Chemoterapia pre CLL sa môže podávať s nasledujúcimi látkami:

  • Dobrý generál stav (AZ): cyklofosfamid, fludarabína rituximab U mladých pacientov bez relevantných komorbidít kombinácia vyššie uvedených cytostatiká predlžuje prežitie.
  • Slabé AZ (všeobecne stav): chlorambucil or bendamustín (poznámka: varovania pred zvýšenou úmrtnosťou) Vhodnejšia terapia: chlorambucil + obinutuzumab (Pozri nižšie).
  • Nie sú tu uvedené žiadne informácie o dávkovaní, pretože zmeny v príslušných režimoch sú bežné pri chemoterapii.

Monoklonálne protilátky

Upozornenie:

  • Pred začatím liečby Ibrutinib, pacienti majú byť vyšetrení na HBV infekciu.
  • Ak je sérológia pozitívna, a pečeň Pred začatím liečby je potrebné sa poradiť s odborníkom na choroby.
  • Pacienti s pozitívnym nálezom zápal pečene B sérológia, ktorí požadujú Ibrutinib majú byť sledovaní / liečení podľa lekárskych štandardov, aby sa zabránilo reaktivácii HBV.

Doplňujúce Poznámky

  • CLL typu B-buniek (B-CLL) u pacientov, u ktorých nie je možná chemoterapia alebo ktorí na chemoterapiu adekvátne nereagujú: alemtuzumab (monoklonálna protilátka) na nedostatok TP53 v kombinácii s kortizón.
  • Pre pacientov žiaruvzdorných fludarabín a alemtuzumab, Ofatumumab* je schválený pre liečbu prvej línie v kombinácii s chlorambucil or bendamustín pacientov, ktorí nie sú vhodní na liečbu na báze fludarabínu.
    • Obinutuzumab (monoklonálna protilátka namierená proti CD20) - v porovnaní so samotnou chemoterapiou sa čas do progresie ochorenia viac ako zdvojnásobil; kombinácia obinutuzumabu s chlorambucilom je účinnejšia ako samotný chlorambucil
  • Venetoklax: perorálny inhibítor BCL-2 na obnovenie prirodzených procesov apoptózy v zmenených CLL bunkách. Tomu sa zabráni nadmernou expresiou BCL-2. Inhibícia apoptózy (programovaná bunková smrť) a dysregulácia proliferácie sú ústrednými prvkami v patogenéze (vývoji choroby) chronickej lymfocytovej leukémieIndikácie: Pacienti s relabujúcou alebo refraktérnou CLL s dôkazom delécie 17p alebo mutácie TP53.
    • Terapia prvej voľby: pacienti s deléciou 17p / mutáciou TP53, ktorí nie sú spôsobilí na liečbu inhibítorom dráhy B-bunkového receptora (BCR).
    • Terapia druhej línie: pacienti s deléciou 17p / mutáciou TP53 po zlyhaní inhibítora BCR.
    • Terapia tretej línie: pacienti bez delécie 17p / mutácie TP53 po zlyhaní chemoimunoterapie a liečbe inhibítorom BCR.
  • V štúdii fázy II boli ibrutinib a venetoklax v kombinácii často dosahované úplné remisie (dočasná alebo trvalá remisia príznakov ochorenia) spojené s eliminácia nádorových buniek z kostná dreň; po 12 mesiacoch bol podiel pacientov s úplnou remisiou 88%; u 61% týchto pacientov prietoková cytometria tiež viac nepreukázala leukémie bunky v kostnej dreni.
  • Niektorým refraktérnym pacientom s CLL typu B-buniek (B-bunková ALL) stále pomáha imunoterapia vlastnými geneticky modifikovanými T lymfocyty (CAR T-bunková terapia * *; „CAR“ = „chimérický antigénový receptor“): medián PFS (angl. Prežívanie bez progresie; prežívanie bez progresie) bol 12.3 mesiacov u pacientov s úplnou / čiastočnou remisiou, medián celkového prežívania bol 12.4 mesiaca (porovnanie: ibrutinib: medián 3 mesiace).

* ofatumumab odvtedy dostal rozšírenie schválenia pre tých, ktorí ich neboli predbežne ošetrení chronickej lymfocytovej leukémie* * Liečba T-bunkami CAR („T bunky chimérického antigénového receptora“): vlastné T bunky pacienta sú vybavené chimérickými receptormi antigénu („chimérický antigénny receptor“, CAR) mimo tela (ex vivo) na genetickej úrovni, teda konkrétne zameranie na rakovina. Tieto bunky sa potom znovu infundujú do tela. Potom sa viažu na príslušné nádorové znaky na lymfóm buniek, čo vedie k trvalej imunitnej reakcii prostredníctvom uvoľňovania chemokínov, cytokínov a lytikov molekuly. Vedľajšie účinky: Uvoľňovanie vyššie spomenutých endogénnych látok prenášajúcich informácie (cytokínová búrka) môže mať za následok vysoké horúčka a život ohrozujúce poškodenie orgánov; ďalšie možné vedľajšie účinky zahŕňajú syndróm rozpadu nádoru (TLS; život ohrozujúce metabolické vykoľajenie, ku ktorému môže dôjsť pri náhlom zničení veľkého počtu nádorových buniek) a neurotoxicita (vlastnosť látky mať škodlivý účinok na nervové tkanivo). Alogénna transplantácia krvných kmeňových buniek

Pre vysoko rizikových pacientov alogénne krv transplantácia kmeňových buniek malo by sa tiež diskutovať. Akútna autoimunitná hemolytická anémia alebo autoimunitné trombocytopénia (AITP).