Cytochróm P450 (CYP)

CYP450

Cytochrómy P450 sú rodinou enzýmy ktoré majú pri biotransformácii liekov mimoriadny význam. Najdôležitejšie izoenzýmy pre metabolizmus liekov sú:

  • CYP1A1, CYP1A2
  • CYP2B6
  • CYP2C9, CYP2C19
  • CYP2D6
  • CYP2E1
  • CYP3A4, CYP3A5 a CYP3A7

Číslo za skratkou CYP znamená rodinu, nasledujúce písmeno podrodinu a posledné číslo jednotlivého enzýmu. Cytochrómy sú lokalizované hlavne v pečeň, ale nachádzajú sa aj v iných orgánoch, najmä v čreve. Hrajú dôležitú úlohu v metabolizmus prvého priechodu. Niektorí členovia rodiny sa tiež podieľajú na metabolizme endogénnych látok molekuly ako sú steroidy, žlč kyseliny, mastné kyseliny, eikozanidy a rozpustné v tukoch vitamíny.

Chemické reakcie

CYP obsahujú molekulu hemu v proteíne ako kofaktor. S centrálnym železo atóm, viažu a aktivujú sa kyslík, pričom každý z nich prenesie jeden atóm kyslíka do substrátu a novo sa vytvorí voda molekula. The enzýmy sa preto nazývajú monooxygenázy. Katalyzujú nasledujúcu všeobecnú reakciu, kde RH znamená substrát: RH + O2 + NADPH + H+ R-OH + H2O + NADP+ Táto reakcia zodpovedá hydroxylácii. Vznikne alkohol alebo v prípade aromatickej hydroxylácie a fenol. Napríklad analgetikum ibuprofen je hydroxylovaný CYP2C9: Medzi ďalšie reakcie patrí epoxidácia, dealkylácia, deaminácia a oxidácia. Zmena chemickej štruktúry molekuly môže viesť k aktivácii alebo inaktivácii. Niektoré toxíny - napríklad aflatoxín B1 - sú prodrug a sú najskôr toxikované cytochrómami.

Liekové interakcie

Substráty CYP sú citlivé na liečivo interakcie s inhibítormi alebo induktormi metabolizmu enzýmy. Osobitná opatrnosť je potrebná pri látkach, ktoré majú úzke terapeutické rozmedzie, vysokú toxicitu a drogy ktoré predlžujú QT interval.

Inhibítory CYP

Inhibítory CYP sú látky alebo iné látky, ktoré znižujú aktivitu izoenzýmov CYP. To vedie napríklad k zníženiu inaktivácie účinnej látky. To zvyšuje riziko nepriaznivé účinky. Ak sú izoenzýmy CYP450 zapojené do aktivácie proliečiva, vedie inhibícia k menej aktívnemu liečivu. Môže dôjsť k strate účinnosti. Medzi dobre známe inhibítory CYP patrí azol antimykotiká, makrolidy (bežne: klaritromycín) a inhibítory HIV proteázy.

Induktory CYP

Induktory CYP zvyšujú aktivitu enzýmov stimuláciou syntézy proteínov. Účinok nastáva s časovým oneskorením. To má za následok zvýšený metabolizmus substrátov CYP. To má napríklad za následok zvýšenú degradáciu etinylu estradiol, estrogén v mnohých hormonálnych látkach antikoncepčné, viesť k tehotenstva. Typické príklady zahŕňajú rifamycíny, ako sú napr rifampicínsa barbituráty, Ľubovník bodkovanýa antiepileptiká ako karbamazepín.

Farmakokinetické zosilňovače

Droga-droga interakcie opísané vyššie, nemusia byť nevyhnutne nepriaznivé. Farmakokinetické zosilňovače ako napr ritonavir or kobicistat sú kombinované so substrátmi CYP na spomalenie ich degradácie a zvýšenie biologická dostupnosť. Zosilňovače sú zvyčajne inhibítory CYP.

farmakogenetika

Enzymatická aktivita cytochrómov sa interindividuálne líši v dôsledku genetiky. To platí najmä pre CYP2D6 a CYP2C19. V populácii existujú rýchli, pomalí a normálni metabolizéri. Pre CYP2D6 je až 15% populácie pomalými metabolizátormi (!) Typickým substrátom CYP2D6 je antitusikum. dextrometorfániumbromid. Známym substrátom pre CYP2C19 je klopidogrel, ktorý je aktivovaný týmto enzýmom. Účinok na farmakokinetiku je porovnateľný s inhibíciou CYP alebo indukciou CYP. Pomalí metabolizéri majú zvýšené riziko nepriaznivé účinkya rýchle metabolizátory môžu zlyhať pri dosahovaní účinku lieku. Dnes je možné ľahko určiť genetický profil laboratórnou analýzou a individualizovať terapie. Vďaka tomu sa dá vyhnúť vedľajším účinkom.

Reakcia na liekové interakcie

  • Posúdenie klinického významu, napr. Použitím SPC alebo s aplikáciami.
  • Dočasné alebo trvalé vysadenie lieku.
  • Zmena lieku
  • Úpravy dávky

Informačné zdroje

Recenzie kľúčových substrátov, inhibítorov a induktorov:

  • Kisch.ch (Ali Sigaroudi, Hans Vollbrecht): http://kisch.ch (veľmi komplexný, s registráciou).
  • Flockhartov stôl (David Flockhart): https: // drug-interakcie.medicine.iu.edu / Main-Table.aspx

Podrobné informácie nájdete tiež v informačnom liste o lieku alebo vo vedeckej literatúre.