CYP450
Cytochrómy P450 sú rodinou enzýmy ktoré majú pri biotransformácii liekov mimoriadny význam. Najdôležitejšie izoenzýmy pre metabolizmus liekov sú:
- CYP1A1, CYP1A2
- CYP2B6
- CYP2C9, CYP2C19
- CYP2D6
- CYP2E1
- CYP3A4, CYP3A5 a CYP3A7
Číslo za skratkou CYP znamená rodinu, nasledujúce písmeno podrodinu a posledné číslo jednotlivého enzýmu. Cytochrómy sú lokalizované hlavne v pečeň, ale nachádzajú sa aj v iných orgánoch, najmä v čreve. Hrajú dôležitú úlohu v metabolizmus prvého priechodu. Niektorí členovia rodiny sa tiež podieľajú na metabolizme endogénnych látok molekuly ako sú steroidy, žlč kyseliny, mastné kyseliny, eikozanidy a rozpustné v tukoch vitamíny.
Chemické reakcie
CYP obsahujú molekulu hemu v proteíne ako kofaktor. S centrálnym železo atóm, viažu a aktivujú sa kyslík, pričom každý z nich prenesie jeden atóm kyslíka do substrátu a novo sa vytvorí voda molekula. The enzýmy sa preto nazývajú monooxygenázy. Katalyzujú nasledujúcu všeobecnú reakciu, kde RH znamená substrát: RH + O2 + NADPH + H+ R-OH + H2O + NADP+ Táto reakcia zodpovedá hydroxylácii. Vznikne alkohol alebo v prípade aromatickej hydroxylácie a fenol. Napríklad analgetikum ibuprofen je hydroxylovaný CYP2C9: Medzi ďalšie reakcie patrí epoxidácia, dealkylácia, deaminácia a oxidácia. Zmena chemickej štruktúry molekuly môže viesť k aktivácii alebo inaktivácii. Niektoré toxíny - napríklad aflatoxín B1 - sú prodrug a sú najskôr toxikované cytochrómami.
Liekové interakcie
Substráty CYP sú citlivé na liečivo interakcie s inhibítormi alebo induktormi metabolizmu enzýmy. Osobitná opatrnosť je potrebná pri látkach, ktoré majú úzke terapeutické rozmedzie, vysokú toxicitu a drogy ktoré predlžujú QT interval.
Inhibítory CYP
Inhibítory CYP sú látky alebo iné látky, ktoré znižujú aktivitu izoenzýmov CYP. To vedie napríklad k zníženiu inaktivácie účinnej látky. To zvyšuje riziko nepriaznivé účinky. Ak sú izoenzýmy CYP450 zapojené do aktivácie proliečiva, vedie inhibícia k menej aktívnemu liečivu. Môže dôjsť k strate účinnosti. Medzi dobre známe inhibítory CYP patrí azol antimykotiká, makrolidy (bežne: klaritromycín) a inhibítory HIV proteázy.
Induktory CYP
Induktory CYP zvyšujú aktivitu enzýmov stimuláciou syntézy proteínov. Účinok nastáva s časovým oneskorením. To má za následok zvýšený metabolizmus substrátov CYP. To má napríklad za následok zvýšenú degradáciu etinylu estradiol, estrogén v mnohých hormonálnych látkach antikoncepčné, viesť k tehotenstva. Typické príklady zahŕňajú rifamycíny, ako sú napr rifampicínsa barbituráty, Ľubovník bodkovanýa antiepileptiká ako karbamazepín.
Farmakokinetické zosilňovače
Droga-droga interakcie opísané vyššie, nemusia byť nevyhnutne nepriaznivé. Farmakokinetické zosilňovače ako napr ritonavir or kobicistat sú kombinované so substrátmi CYP na spomalenie ich degradácie a zvýšenie biologická dostupnosť. Zosilňovače sú zvyčajne inhibítory CYP.
farmakogenetika
Enzymatická aktivita cytochrómov sa interindividuálne líši v dôsledku genetiky. To platí najmä pre CYP2D6 a CYP2C19. V populácii existujú rýchli, pomalí a normálni metabolizéri. Pre CYP2D6 je až 15% populácie pomalými metabolizátormi (!) Typickým substrátom CYP2D6 je antitusikum. dextrometorfániumbromid. Známym substrátom pre CYP2C19 je klopidogrel, ktorý je aktivovaný týmto enzýmom. Účinok na farmakokinetiku je porovnateľný s inhibíciou CYP alebo indukciou CYP. Pomalí metabolizéri majú zvýšené riziko nepriaznivé účinkya rýchle metabolizátory môžu zlyhať pri dosahovaní účinku lieku. Dnes je možné ľahko určiť genetický profil laboratórnou analýzou a individualizovať terapie. Vďaka tomu sa dá vyhnúť vedľajším účinkom.
Reakcia na liekové interakcie
- Posúdenie klinického významu, napr. Použitím SPC alebo s aplikáciami.
- Dočasné alebo trvalé vysadenie lieku.
- Zmena lieku
- Úpravy dávky
Informačné zdroje
Recenzie kľúčových substrátov, inhibítorov a induktorov:
- Kisch.ch (Ali Sigaroudi, Hans Vollbrecht): http://kisch.ch (veľmi komplexný, s registráciou).
- Flockhartov stôl (David Flockhart): https: // drug-interakcie.medicine.iu.edu / Main-Table.aspx
Podrobné informácie nájdete tiež v informačnom liste o lieku alebo vo vedeckej literatúre.