pozadia
Že grapefruitový džús môže spôsobiť drogu-drogu interakcie bola objavená náhodne v klinickom skúšaní v roku 1989 a potvrdená experimentom tej istej výskumnej skupiny v roku 1991 (Bailey a kol., 1989, 1991). To ukázalo, že súčasné požitie grapefruitového džúsu s vápnik blokátor kanálov felodipín výrazne zvyšuje biologická dostupnosť of felodipín, Ako výsledok, krv tlak je možné znížiť viac a srdce miera sa zvýšila. Tento jav bol odvtedy skúmaný v mnohých ďalších štúdiách.
Mechanizmus interakcie
Grapefruitová šťava je silným inhibítorom enzýmu CYP3A4 v čreve, a tým inhibuje presystémový metabolizmus farmaceutických látok. Nemá však žiadny vplyv na metabolizmus v pečeň (možno vo vysokých dávkach). Môžu to mať dva možné dôsledky. Po prvé, inhibícia metabolizmu môže umožniť, aby sa aktívnejšie liečivo dostalo do organizmu a zvýšilo sa biologická dostupnosť a vedúce k zosilneným farmakologickým a toxickým účinkom. Príkladom toho je felodipín, ktorý je v čreve inaktivovaný prostredníctvom CYP3A4 v príslušnej miere. Informácie o pacientoch upozorňujú na túto skutočnosť: „Neužívajte spolu s grapefruitovým džúsom, pretože to môže mať za následok zvýšený účinok.“ Po druhé, prodrug ktoré sú metabolizované v čreve prostredníctvom CYP3A4, nemusia mať v tele svoje účinky. Tento druhý prípad má však menší praktický význam. Grapefruitová šťava sa tiež javí ako inhibítor alebo aktivátor efluxného transportéra P-glykoproteín a inhibovať intestinálny OATP. P-glykoproteín poskytuje mnohým dopravnú bariéru drogy. Inhibícia OATP spôsobuje, že sa absorbuje menej liečiva, pretože OATP podporuje absorpciu jeho substrátov do krvi (príklady: fexofenadínutalinolol, aliskiren). Štúdie preukázali, že požitie 250 ml (1 pohár) grapefruitového džúsu je dostatočné na spustenie interakcie asi 24 hodín. Iba po 3 dňoch sa metabolizmus normalizoval. Grapefruitový džús ireverzibilne (inhibícia samovraždy) a reverzibilne inhibuje CYP. Je slabším inhibítorom ako napríklad ketokonazol a ritonavir, ktoré navyše potláčajú aj metabolimus v pečeň. O tom, ktoré zložky sú zodpovedné za účinky, je stále vecou debaty, pretože výsledky štúdie sú protichodné. Je tiež potrebné poznamenať, že grapefruitový džús nie je ostro definovanou látkou, ale pozostáva z nespočetného množstva prísad, ktoré sa líšia v závislosti od odrody, podmienok pestovania a výrobného procesu. Kandidáti zahŕňajú furanokumaríny, flavonoidy a glykozidy.
Aktívne zložky vzbudzujúce obavy
Tieto úvahy objasňujú, že aktívna farmaceutická zložka musí spĺňať určité požiadavky, aby mohlo dôjsť k interakcii:
- Substrát CYP3A4 a / alebo P-glykoproteín alebo OATP v črevo.
- Nízky biologická dostupnosť v dôsledku príslušného črevného metabolizmu.
- Metabolická inaktivácia alebo aktivácia (menej časté).
Tieto kritériá sa čiastočne alebo úplne uplatňujú na množstvo látok dôležitých pre prax, napríklad felodipín, benzodiazepíny (midazolam, diazepam), antiepileptiká (karbamazeppín), imunosupresíva (cyklosporín, everolimus, takrolimus), Inhibítory HIV proteázy (sachinavir), antihistaminiká (terfenadín, a. H.), anxiolytiká (buspirón), SSRI (sertralín), antiarytmiká (amiodarón, dronedarón)., prokinetika (cisaprid), A statíny (napr. simvastatín).
Záver pre prax
Grapefruitový džús ako stredne silný inhibítor CYP3A4 v črevo, má potenciál spôsobiť drogovú závislosť interakcie, spúšť nepriaznivé účinky, alebo v zriedkavejších prípadoch znížiť účinnosť lieku. Účinok je dávka a koncentrácie závislé: Čím vyššia a koncentrovanejšia šťava, tým silnejšia je inhibícia. Praktický význam je predmetom diskusií a v odbornej literatúre je nesporný. Považujeme za vhodné zdržať sa konzumácie grapefruitového džúsu počas liečby zodpovedajúcimi drogy preventívne. Praktický význam sa musí hodnotiť pre každú účinnú látku zvlášť. Napríklad interakcia s sildenafil pravdepodobne nevedie k riziku pre pacienta, malo by sa mu však preventívne zabrániť (Jetter et al., 2002).
