P-glykoproteín
P-glykoproteín (P-gp, MDR1) je primárny aktívny efluxný transportér s molekulovou hmotnosťou 170 kDa, ktorý patrí do nadrodiny ABC a pozostáva z 1280 aminokyseliny. P-gp je produktom -génu (predtým :). P je pre, ABC je pre.
Výskyt
P-glykoproteín sa nachádza v rôznych tkanivách ľudského tela. Je lokalizovaný na apikálnej membráne buniek:
- Tenké a hrubé črevo (enterocyty): transport späť do črevného lúmenu.
- Pečeň (kanalikulárna membrána): transport do žlčníka.
- Krv-mozog bariéra, placenta, bariéra semenníkov: funkcia bariéry.
- Oblička (proximálny tubul): eliminácia do moču.
Funkcie
Substráty vstupujú do proteínu z vnútornej časti lipidovej dvojvrstvy cez otvory. P-gp transportuje svoje substráty jednosmerne a proti koncentrácie sklon z bunková membrána so spotrebou ATP. P-gp poskytuje transportnú bariéru pre mnohé látky, najmä xenobiotiká (látky cudzie pre telo) a farmaceutické látky. Hrá rolu v detoxikácia, ochrana tela a citlivých orgánov pred nežiaducimi látkami zabránením ich absorpcii alebo aktívnemu vylučovaniu žlč alebo moč.
Pri liečbe rakoviny
P-glykoproteín bol pôvodne objavený v multirezistentných CHO bunkách v roku 1976 (Juliano, Ling, 1976). P-gp je faktor podieľajúci sa na vývoji takzvaného (MDR), čo je vývoj skríženej rezistencie nádorov na mechanicky a štrukturálne odlišné cytostatické látky. drogy. Vďaka tomu protirakovinové drogy nedosahujú svoje miesto pôsobenia vo vnútri bunky a zostávajú neúčinné.
Substráty P-gp
P-glykoproteín má výnimočne širokú substrátovú špecificitu. Transportuje stovky prevažne hydrofóbnych látok s molekulovou hmotnosťou v rozmedzí od 330 do 4000 Da. Patria sem napríklad (výber):
| Antidiaroika: | loperamid |
| Antihelmintiká: | ivermektín |
| Antihistaminiká: | Bilastin |
| Antitrombotiká: | dabigatran |
| Beta blokátory: | Talinolol, celiprolol |
| Blokátory vápnikových kanálov: | Diltiazem, verapamil |
| Glukokortikoidy: | dexametazón |
| Srdcové glykozidy: | digoxín |
| Inhibítory HIV proteázy: | Indinavir, ritonavir, sachinavir. |
| Imunosupresíva: | cyklosporín, Takrolimus. |
| Neuroleptiká: | acerpromazín |
| Prokinetika: | domperidón |
| Setrone: | ondansetron |
| statíny: | atorvastatín |
| Cytostatické lieky: | Kolchicín, doxorubicín, etopozid, metotrexát, paclitaxel (taxol), vinblastín, vinkristín |
digoxín je dobre preštudovaný príklad a je relevantný z dôvodu úzkeho terapeutického rozsahu. Mnoho substrátov P-gp sa tiež súčasne metabolizuje enzýmom CYP3A4. Teda drogy sú navyše predmetom metabolickej bariéry.
Liekové interakcie
Existuje veľa dôkazov, že P-gp má významný vplyv na farmakokinetiku jeho substrátov. Preto droga-droga interakcie sú možné, najmä prostredníctvom inhibície alebo indukcie P-gp. Inhibítory P-gp: Látky, ktoré inhibujú P-glykoproteín, sa môžu zvýšiť vstrebávanie, biologická dostupnosťa distribúcia- napríklad do centrálnej nervový systém, V rovnakom čase, eliminácia je znížená. Ďalej môžu inhibítory zvrátiť rezistenciu na rakovina bunky na cytostatické lieky. Príklady: chinidín, verapamil, klaritromycín, erytromycín, itrakonazol, meflochín Induktory P-gp: naopak, keď sa induktory P-gp podávajú súbežne, zvyšuje sa bariérová funkcia P-gp a eliminácia je propagovaný. Príklady: rifampicín, Ľubovník bodkovaný.
