COVID-19: Drogová terapia

Terapeutické ciele

  • Úľava od príznakov
  • Liečte komplikácie a respiračnú nedostatočnosť (nedostatočné dýchanie výsledkom je nedostatočná výmena plynu).
  • Zabráňte šíreniu infekcie

Terapeutické odporúčania

  • Liečte podľa súčasných pokynov pre „podozrenie na nCoV infekciu dospelých a pediatrických pacientov so závažnou akútnou respiračnou infekciou (SARI) v nemocnici“ [pokyny: WHO].
  • symptomatický terapie: vrátane acidobázickej vyvážiť a elektrolyty (krv soli) vyvážiť.
  • Protivírusový terapie: konkrétna antivírusová terapia v súčasnosti ešte nie je k dispozícii (pozri nižšie „Ďalšie poznámky / možná terapia“).
  • Kortikosteroidy:
    • dexametazón (6 mg / d iv alebo po dobu 10 dní): liečba steroidmi môže znížiť riziko úmrtia u pacientov s ťažkou formou Covid-19 (metaanalýza).
  • Tromboprofylaxia
    • Nízkomolekulárne heparíny (LMWH) v profylaktických dávkach u všetkých pacientov hospitalizovaných pre Covid-19 (z dôvodu mikrotrombózy v pľúcnej vaskulatúre) [Pokyny: 2]. Antikoagulanciá môžu viesť k lepšiemu prežitiu v Covid-19 pacienti: mechanicky ventilovaní pacienti vykazovali úmrtnosť 29.1% oproti 62.7% u mechanicky ventilovaných pacientov bez antikoagulácie. Dôležitosť: retrospektívna analýza údajov o pacientoch. Podobne pacienti užívajúci COVID-19 užívajúci antikoagulanty vykázali významný pokles intubácia a smrť. Tu profylaktická antikoagulácia so subkutánnou nízkou molekulovou hmotnosťou heparín (NMH) bola dostatočná tehotenstva: Všetky tehotné ženy s podozrením alebo na potvrdené ochorenie COVID-19 by mali dostávať nízkomolekulárne látky heparín. V profylaxii by sa malo pokračovať najmenej desať dní po prepustení.
  • Syndróm uvoľňovania cytokínov (CRS).
    • anakinra (antagonista receptora interleukínu-1) pozitívne ovplyvnil „cytokínovú búrku“ u pacientov s COVID-19 nadávka intravenóznej terapie: rozdiel v prežití 90% v anakinra skupina oproti 56% pri štandardnej liečbe bola štatisticky významná.
    • glukokortikoidy (Pozri nižšie).
  • Sprievodné choroby
  • Intenzívne lekárske ošetrenie (pozri nižšie „Ďalšia liečba“).

Ďalšie poznámky

  • Možná terapia:
    • Kyselina acetylsalicylová (ASA) s „nízka dávka”ASA (81 mg): pacienti vyžadovali mechanické vyšetrenie vetranie menej často (35.7 oproti 48.4%), boli preložení na jednotku intenzívnej starostlivosti menej často (38.8 oproti 51.0%) a riziko úmrtia bolo znížené o 47% (upravený pomer rizika 0.53; 0.31 až 0.90).
    • Kamostat (aktívna zložka zo skupiny proteázových inhibítorov): väzba na ACE2 receptor.
    • kolchicín - zrýchlené zotavenie u pacientov s COVID-19 v menšej randomizovanej štúdii; autori naznačujú, že kolchicín môže byť prospešný pre pacientov s ťažkým priebehom liečby.
    • ivermektín (antiparazitikum; jediné orálne správa 200 ug ivermektínu na kilogram telesnej hmotnosti): Účinná látka je inhibítorom vírusu spôsobujúceho COVID-19 in vitro.
    • Antidepresíva (selektívny inhibítor spätného vychytávania serotonínu (SSRI))
      • fluoxetín patrí do skupiny FIASMA (funkčné inhibítory kyslej sfingomyelinázy)): inhibuje absorpciu SARS-2 vírusy do bunkovej kultúry, ako aj ich ďalšie šírenie.
      • Dospelí ambulantní pacienti so symptomatickou infekciou COVID-19 na fluvoxamín (3 x 100 mg / d počas 15 dní) bolo menej pravdepodobné, že dôjde k klinickému zhoršeniu počas 15 dní v porovnaní s placebo v randomizovanej „vzdialenej“ štúdii. Autori to poznamenávajú fluvoxamín, na rozdiel od iných antidepresíva v skupine SSNRI nespôsobuje predĺženie QT na EKG.
    • Glukokortikoidy:
      • dexametazón (6 mg / d iv alebo po dobu 10 dní) znížená úmrtnosť (miera úmrtnosti) u ventilovaných pacientov; to bolo o jednu tretinu menej ako pri štandardnej liečbe; Počet potrebný na liečenie (NNT) na zabránenie smrti s dexametazón bolo 8 (pre ventilovaných pacientov) a 25 pre všetkých hospitalizovaných pacientov s COVID-19.
      • Metaanalýza 7 randomizovaných štúdií preukázala túto liečbu glukokortikoidy znížila úmrtnosť z akejkoľvek príčiny (miera úmrtnosti z akejkoľvek príčiny) o 36% u pacientov so závažnou infekciou COVID-19. ZÁVER: Glukokortikoidy sú súčasťou štandardnej liečby pre vážne postihnutých pacientov s COVID-19 podľa kritérií založených na dôkazoch.
      • Poznámka: Nemecká spoločnosť pre pneumológiu a respiračnú medicínu. (DGP) neodporúča dexametazón u pacientov s COVID-19 bez vetranie požiadavka [usmernenia: pozičný dokument DGP].
    • Monoklonálne protilátky:
      • Počiatočné laboratórne experimenty ukázali, že protilátka 47D11 je schopná zabrániť infekcii buniek pomocou SARS-2.
      • Acalabrutinib (monoklonálna protilátka; inhibítor BTK 2. generácie: skupina proteínov inhibítory kinázy alebo inhibítory tyrozínkinázy, ktoré inhibujú Bruton tyrozínkinázu (BTK)) zoslabenú cytokínovú búrku (potenciálne život ohrozujúcu imunitný systém vykoľajenia) v otvorenej štúdii (kyslík správa bol vynechaný u 8 z 11 pacientov). Cytokínová búrka je častou komplikáciou u pacientov s COVID-19.
      • Bamlanivimab (LY-CoV555) získal núdzové schválenie; ďalšie výsledky sa očakávajú.
      • ruxolitinib (monoklonálna protilátka; inhibítor tyrozínkinázy): Ruxolitinib nielen znižoval zápaly spojené s ARDS krv hladiny cytokínov, ako je IL-6 a proteín akútnej fázy feritín, ale bolo spojené aj s rýchlym respiračným a srdcovým zlepšením a klinickou stabilizáciou. Obmedzenie: jeden prípad!
      • tocilizumab (monoklonálna protilátka; blokujúci receptor interleukínu-6); indikácia: syndróm uvoľnenia cytokínov (CRS); skúška fázy III prebieha.
        • V malej retrospektívnej štúdii s 25 pacientmi tocilizumab bolo spojené s rádiografickým zlepšením a zníženou potrebou ventilačnej podpory u pacientov s ťažkým COVID-19.
        • Štúdia so 179 pacientmi liečenými tocilizumab pomer protilátka: Horovitz (PaO2 / FiO2; index oxygenácie; pľúca funkčný parameter používaný na popísanie rozsahu poškodenia pľúc), ktorý popisuje závažnosť zlyhania pľúc, sa už znížil na 169 mmHg u pacientov liečených tocilizumabom v porovnaní s 277 mmHg v porovnávanej skupine (pacienti, ktorí nedostávali tocilizumab). Úmrtnosť (úmrtnosť) bola 7% (13 pacientov), ​​len o 1/3 vyššia ako v porovnávacej skupine, kde zomrelo 73 z 365 pacientov (20%).
      • Kombinácia dvoch Regeneron monoklonálnych protilátky (REGN10933 a REGN10987): randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia znížila vírusovú záťaž do 7. dňa; pacienti s progresívne vyššími východiskovými hladinami vírusu mali zodpovedajúco väčšie zníženie vírusovej záťaže v deň 7 po liečbe REGN-COV2.
    • Rekonvalescenčné sérum (plazmatická terapia; krv sérum získané od jedincov, ktorí prežili infekčné choroby).
      • V predbežnej nekontrolovanej sérii prípadov 5 kriticky chorých pacientov s potvrdenou koronavírusovou chorobou z roku 2019 (COVID-19) a syndrómom akútnej respiračnej tiesne (ARDS), správa rekonvalescentného séra obsahujúceho neutralizáciu protilátky nasledovalo zlepšenie ich klinického stavu stav.
      • Z liečebnej série 39 pacientov sa zotavovali častejšie; iba u 7 pacientov (18%) sa vyskytlo zhoršenie ich klinického stavu stav do 14. dňa. V kontrolnej skupine sa to zhoršilo u 24.3% pacientov.
      • Skúsenosti z jedného významného centra naznačujú, že plazmatická terapia je úspešná iba v počiatočnej fáze ochorenia: pacienti liečení do 72 hodín od prijatia do nemocnice mali viac ako trojnásobne vyššiu šancu na prežitie choroby.
    • Virustatika
      • Favipiravir (antivírusový prostriedok používaný na perorálnu liečbu infekcií rôznymi vírusmi RNA; japonská verzia remdesiviru; používaný ako rezervný prostriedok na liečbu chrípky):
        • Mierne chorí pacienti: 87.8% malo klinické zlepšenie po 14 dňoch; 5.1% pacientov zomrelo na COVID-19.
        • Stredne chorí pacienti: zlepšenie nastalo u 84.5%; úmrtnosť (miera úmrtnosti) bola 12.7
        • Ťažko chorí pacienti: 60.3% sa zlepšilo; úmrtnosť bola 31.7

        Obmedzenie: nedostatok porovnávacej skupiny

      • ribavirín (analóg guanozínu a inhibítor syntézy RNA): pravdepodobne tiež inhibuje RdRp; to isté pre sofobuvir (inhibítor polymerázy).
      • 14-denná trojkombinácia 400 mg lopinavir / 100 mg ritonavir (každých 12 hodín), 400 mg ribavirín (každých 12 hodín) a 3 dávky interferón beta-1b v alternatívnych dňoch verzus lopinavir 400 mg / ritonavir 100 mg každých 12 hodín počas 14 dní. Medián pobytu v nemocnici v kombinovanej skupine bol 9 dní v porovnaní s 14.5 dňa v kontrolnej skupine. Post hoc podskupinové porovnanie týchto pacientov ukázalo, že tí, ktorí začali liečbu <7 dní po objavení sa príznakov, mali lepšie klinické a virologické výsledky.
  • Žiadny terapeutický úspech:
    • Hydroxychlorochin *
      • V menšej randomizovanej štúdii sa našli dôkazy o účinku u 20 pacientov, ktorí boli mierne chorí na Covic 19: pacienti boli liečení hydroxychlorochín po dobu 5 dní. Po 10 dňoch bolo 14 pacientov (70%) bez vírusov, vrátane všetkých pacientov, ktorí tiež dostávali azitromycín*. Dvadsať päť z 31 pacientov (80.6%) vykázalo zlepšenie pri 2. CT vyšetrení oproti 17 z 31 pacientov (54.8%) v kontrolnej skupine.
      • Jedno klinické skúšanie bolo prerušené: Veľmi vysoké dávky 1,200 XNUMX mg / deň chlorochín viedlo k zoskupeným smrteľným nežiaducim udalostiam, ktoré možno pripísať predĺženiu času QTC bez zníženia vírusovej záťaže. Poznámka: Všetci pacienti tiež dostávali ceftriaxon a azitromycín ako štandard starostlivosti.
      • V tejto observačnej štúdii pacientov hospitalizovaných s covid-19 hydroxychlorochín podávanie (600 mg dvakrát 1. deň, potom 400 mg denne s mediánom 5 dní) nebolo spojené s výrazne zníženým alebo zvýšeným rizikom zloženého koncového bodu intubácia alebo smrť u 1,376 XNUMX pacientov.
      • hydroxychlorochín bez účinku v štúdii WHO.
    • lopinaviru /ritonavir (inhibítory HIV proteázy) vírusovú akceleráciu neurobili eliminácia alebo znížiť morbiditu (incidenciu ochorenia) a úmrtnosť (mortalitu) pacientov v otvorenej štúdii s kriticky chorými pacientmi s COVID-19 na klinike vo Wu-chane. V analýze podskupín nepreukázala kombinácia HIV lopinavir / ritonavir žiadny účinok na 19 pacientov.
    • Remdesivir- široko antivírusový nukleotidový analóg, ktorý inhibuje RNA-závislú RNA polymerázu - a chlorochín* - protizápalové, imunomodulačné, antiparazitárne a antivírusové činidlo v antimalarickej skupine - účinne inhibuje nový koronavírus (SARS-2) in vitro. Kontraindikácie (kontraindikácie) k remdesivir: zvýšenie transamináz (ALT) na viac ako 5-násobok hornej hranice normy (ULN) a výrazné poškodenie funkcie obličiek.
      • Medián 18 dní po prvom dávka sa údajne zlepšilo u 36 z 53 pacientov (68%). U pacientov, ktorí neboli pred začiatkom liečby ventilovaní, sa pravdepodobnosť zlepšenia prejavila s väčšou pravdepodobnosťou (miera rizika zhoršenia: 0.33; 95% interval spoľahlivosti, 0.16 až 0.68); to platilo aj pre pacientov mladších ako 50 rokov (miera rizika: 0.29; 0.11 až 0.74). Sila štúdie sa považuje za obmedzenú, pretože nebola k dispozícii žiadna porovnávacia skupina.
      • V čínskej štúdii s dospelými pacientmi hospitalizovanými pre ťažký COVID-19 remdesivir nebol spojený so štatisticky významnými klinickými prínosmi. Číselné zníženie času do klinického zlepšenia u predtým liečených pacientov si však vyžaduje potvrdenie vo väčších štúdiách.
      • Dvojito zaslepený, randomizovaný, placebokontrolovaná štúdia intravenózneho remdesiviru u dospelých hospitalizovaných s COVID-19 preukázala, že remdesivir (začiatočná dávka 200 mg v 1. deň, po ktorej nasledovalo 100 mg denne až ďalších 9 dní) bol lepší ako placebo, znížil čas do zotavenia (11 dní oproti 15 dní) a znížila sa nižšie dýchacie cesty infekcie. Podobne sa úmrtnosť (miera úmrtnosti) významne znížila po 14 dňoch: 7.1% pri remdesivire a 11.9% pri placebo. Skrátenie trvania liečby remdesivirom na 5 dní namiesto 10 dní nemalo v randomizovanej štúdii žiadne nevýhody.
      • Remdesivir v štúdii WHO bez účinku.

* Poznámka: U pacientov s už existujúcim srdcovým ochorením ventrikulárna fibrilácia so smrteľným výsledkom. Liek môže spôsobiť predĺženie QT intervalu a súvisiaca elektrická nestabilita srdce (syndróm dlhého QT).