Čo je to chromozomálna aberácia?
Štrukturálna chromozomálna aberácia v zásade zodpovedá definícii chromozomálnej mutácie (pozri vyššie). Ak množstvo genetického materiálu zostáva rovnaké a je distribuované iba inak, nazýva sa to vyvážená aberácia. Často sa to deje translokáciou, tj prenosom chromozómového segmentu do iného chromozómu.
Ak ide o výmenu medzi dvoma chromozómy, nazýva sa to recipročná translokácia. Pretože na produkciu sú potrebné iba asi 2% genómu proteíny, pravdepodobnosť, že sa takýto gén nachádza v bode zlomu, a tak stratí svoju funkciu alebo je v ňom narušený, je veľmi nízka. Preto takáto vyvážená aberácia často zostáva nepovšimnutá a prenáša sa niekoľko generácií.
To však môže viesť k nesprávnej distribúcii chromozómy počas vývoja zárodočných buniek, čo môže mať za následok neplodnosť, spontánna potrat alebo dokonca potomkov s nevyváženou aberáciou. K nevyváženej odchýlke môže dôjsť aj spontánne, teda bez rodinnej anamnézy. Pravdepodobnosť, že sa dieťa s nevyváženou aberáciou narodí živé, veľmi závisí od chromozómy ovplyvnená a pohybuje sa medzi 0 a 60%.
To má za následok stratu (= deléciu) alebo zdvojnásobenie (= duplikáciu) chromozómového segmentu. V tejto súvislosti sa hovorí aj o čiastočných mono- a trizómiách. V niektorých prípadoch sa vyskytujú spoločne v dvoch rôznych regiónoch, pričom pre výskyt klinických príznakov je zvyčajne rozhodujúcejšia čiastočná monozómia.
Prominentným príkladom vypustenia je syndróm mačacieho plaču a syndróm vlčieho jeleňa. O mikrodelecii sa hovorí, ak už zmenu nie je možné zistiť pomocou svetelného mikroskopu, tj ak ide o stratu jedného alebo niekoľkých génov. Tento jav sa považuje za príčinu Prader-Williho syndróm a Angelmanov syndróm a silne súvisí s vývojom retionoblastómu.
Špeciálnym prípadom je Robertsonova translokácia: Tu sa dva akrocentrické chromozómy (13, 14, 15, 21, 22) zjednocujú vo svojej centromere a tvoria jeden chromozóm po strate krátkych ramien (pozri štruktúru). Aj keď to má za následok znížený počet chromozómov, hovorí sa tomu vyvážená aberácia, pretože stratu krátkych ramien je možné týmito chromozómami dobre kompenzovať. Aj tu sú účinky často badateľné až v nasledujúcich generáciách, pretože existuje veľmi vysoká pravdepodobnosť potratov alebo živých detí s trizómiou.
Ak sú v jednom chromozóme dve zlomy, je možné, že medziľahlý segment je vložený do chromozómu otočený o 180 °. Tento proces, známy ako inverzia, je nevyvážený, iba ak sa zlom nachádza v aktívnom géne (2% z celkového genetického materiálu). Podľa toho, či centroméra leží vo vnútri alebo mimo obráteného segmentu, ide o peri- alebo paracentrickú inverziu.
Tieto zmeny môžu tiež prispieť k nerovnomernému rozdeleniu genetického materiálu do zárodočných buniek. Paracentrická inverzia, pri ktorej centroméra nie je v obrátenom segmente, môže tiež viesť k vzniku zárodočných buniek s dvoma alebo žiadnymi centromérami. Výsledkom je, že zodpovedajúci chromozóm sa stratí už pri prvých bunkových deleniach, čo takmer určite vedie k potrat.
Inzercia sa týka inzercie fragmentu chromozómu na iné miesto. Aj tu je primárne podobne postihnutý potomok. Kruhový chromozóm sa môže vyskytnúť najmä po odstránení koncových častí.
Typ a veľkosť sekvencií sú rozhodujúce pre závažnosť symptómov. To môže navyše viesť k nesprávnej distribúcii, a tým k mozaikovým typom v bunkách tela. Ak sa metafázový chromozóm počas bunkového delenia nesprávne oddelí, môžu vzniknúť izochromozómy.
Jedná sa o dva presne identické chromozómy, ktoré pozostávajú iba z dlhých alebo iba z krátkych ramien. V prípade chromozómu X sa to môže prejaviť ako Ulrich Turnerov syndróm (monozómia X). Trizómia 21, známejšia ako Downov syndróm, je pravdepodobne najbežnejšou numerickou chromozomálnou aberáciou u živonarodených detí, pričom mužské pohlavie je ovplyvňované o niečo častejšie (1.3: 1).
Pravdepodobnosť výskytu trizómie 21 závisí od rôznych demografických faktorov, ako je priemerný vek matiek pri narodení, a v jednotlivých regiónoch sa mierne líši. Trizómia 21 sa vyskytuje v 95% prípadov v dôsledku chyby delenia v meióza (delenie zárodočných buniek), a to nondisjunkcia, teda neschopnosť oddeliť sesterské chromatidy. Sú známe ako voľné trizómie a produkujú sa v 90% prípadov u matky, 5% u otcov a ďalších 5% v embryonálnom genóme.
Ďalšie 3% sú spôsobené nevyváženými translokáciami buď na chromozóme 14 alebo ako 21; 21 translokácia, ktorej výsledkom je normálny a dvojitý chromozóm 21. Zvyšné 2% sú typy mozaiky, v ktorých sa trizómia netvorila v zárodočných bunkách, a preto neovplyvňuje všetky bunky tela. Typy mozaiky sú často také mierne, že môžu zostať dlho nezistené.
V každom prípade by sa malo vykonať chromozomálne vyšetrenie na rozlíšenie symptomaticky identickej voľnej trizómie od pravdepodobne dedičnej translokačnej trizómie. Potom je možné vykonať rodinnú anamnézu predchádzajúcich generácií. Trizómia 13 alebo syndróm má frekvenciu 1: 5000 XNUMX a je oveľa zriedkavejšia ako Downov syndróm.
Príčiny (voľné trizómie, translokácie a typy mozaiky) a ich percentuálne rozdelenie sú však do značnej miery totožné. Teoreticky takmer všetky prípady bolo možné diagnostikovať prenatálne ultrazvuk alebo PAPP-A-test. Pretože však test PAPP-A nie je nevyhnutne rutinným vyšetrením, asi 80% prípadov v strednej Európe sa diagnostikuje pred narodením.
Už v ultrazvuk, spomalenie rastu, dvojstranná štrbina peru a podnebie a neobvykle malé oči (mikroftalmia). Okrem toho malformácie predného mozgu a tváre rôznej závažnosti sú zvyčajne prítomné (holoprosencefália). Zatiaľ čo v lobárnej forme je oddelenie mozgových hemisfér takmer úplné a vytvárajú sa bočné komory, v semilobarovej forme je často iba zadná časť mozog je oddelená a chýbajú bočné komory.
V najťažšej forme, alobarickej, vôbec nedochádza k oddeleniu mozgových hemisfér. Dojčatá s polo- alebo alobárnou formou zvyčajne zomierajú ihneď po narodení. Po jednom mesiaci je úmrtnosť asi 50% živo narodených detí.
Do 5 rokov sa úmrtnosť na trizómiu 90 zvyšuje na 13%. Z dôvodu malformácií v mozog, vo väčšine prípadov pacienti zostávajú pripútaní na lôžko a po celý život nemôžu hovoriť, a preto sú odkázaní na kompletnú starostlivosť. Okrem toho sa môžu vyskytnúť aj rozsiahle fyzické prejavy Trismoie 13.
Trizómia 16 je v zásade najbežnejšou trizómiou (asi 32% všetkých trizómií), ale živé deti s trizómiou 16 sú veľmi zriedkavé. Živé pôrody sa spravidla vyskytujú iba s čiastočnými trizómiami alebo typmi mozaiky. Z tohto dôvodu je medzi trizómiami najčastejšie zodpovedný za mŕtvo narodené deti: 32 zo 100 spontánnych potratov v dôsledku chromozomálnych aberácií je spôsobených touto trizomickou formou.
Preto sú dokumentované hlavne prenatálne, teda prenatálne, detekovateľné znaky. Tu je potrebné spomenúť rôzne srdce chyby, spomalený rast, singel pupočná šnúra tepna (inak dvojnásobné) a zvýšená priehlavková priehľadnosť, čo sa vysvetľuje hromadením tekutín v dôsledku ešte nie úplne vyvinutého lymfatického systému a zvýšenej pružnosti pokožky v tejto oblasti. Okrem toho fyziologické pupočná kýla, tj dočasné vytesnenie veľkej časti čreva cez pupok smerom von, často správne neustupuje, čo sa nazýva omfalokéla resp. pupočná šnúra pruh.
Ohybovú kontraktúru so skríženými prstami môžete tiež často zistiť pomocou ultrazvuk. U niekoľkých živonarodených detí je viditeľná generalizovaná svalová hypotónia, tj. Celková svalová slabosť. To vedie k slabosti v pití a môže to znamenať, že dojča musí byť umelo kŕmené.
Štvorka-prst často sa vyskytuje aj brázda, ktorá je tak charakteristická pre trizómie. Aj tu frekvencia výskytu trizómie priamo súvisí s vekom matky. Edwardsov syndróm, trizómia 18, sa vyskytuje s frekvenciou 1: 3000.
Prenatálna diagnóza je podobná ako pri syndróme: Aj tu by rovnaké vyšetrenia umožnili nájsť všetkých postihnutých jedincov pred narodením. Príčiny a ich distribúciu je možné porovnať s inými trizómiami (pozri trizómiu 21). Okrem toho sa čiastočné trizómie vyskytujú aj v trizómia 18, ktoré rovnako ako typy mozaiky vedú k podstatne miernejším klinickým priebehom.
Asociovaná dysmorfia je tiež mimoriadne charakteristická pre Edwardsov syndróm: Pacienti majú už pri narodení výrazne zníženú telesnú hmotnosť s 2 kg (normálne: 2.8 - 4.2 kg), ustupujúce široké čelo, všeobecne nedostatočne vyvinutá dolná polovica tváre s malým ústa otváracia, úzka očné viečko štrbiny a dozadu otočené uši zmeneného tvaru (faunálne ucho). Okrem toho, zadná strana hlava, ktorý je pre novorodenca neobvykle silne vyvinutý, je nápadný. The rebrá sú neobvykle úzke a krehké.
Novorodenci majú tiež trvalé napätie (tonus) celého svalstva, ktoré však u preživších ustupuje už po prvých týždňoch. Charakteristické je aj prekríženie 2. a 5. prsta cez 3. a 4. prst, keď sú všetky prsty zasiahnuté, zatiaľ čo chodidlá sú neobvykle dlhé (vyvalené), majú zvlášť výraznú pätu, atrofujú nechty a znížený palec na nohe. Závažné malformácie orgánov sú časté a zvyčajne sa vyskytujú v kombinácii: Srdce a oblička chyby, nesprávny vývoj (malrotácia) čreva, zrasty pobrušnice (mesenterium commune), uzáver pažeráka (atrézia pažeráka) a mnoho ďalších.
Z dôvodu týchto malformácií je úmrtnosť asi 50% počas prvých 4 dní, iba asi 5–10% bude žiť dlhšie ako jeden rok. Prežitie do dospelosti je absolútnou výnimkou. V každom prípade je redukcia inteligencie veľmi výrazná a nemôže hovoriť, sú pripútaní na lôžko a inkontinentní, tj. Úplne závislí od vonkajšej pomoci.
- Trizómia 18 (Edwardsov syndróm)
- Trizómia 18 u nenarodených
Trizómia X je najnenápadnejšia forma numerickej chromozomálnej aberácie, vzhľad postihnutých osôb, ktoré sú logicky všetky ženy, sa od ostatných žien veľmi nelíši. Niektoré z nich sú nápadné, pretože sú obzvlášť vysoké a majú trochu „bacuľaté“ črty tváre. Psychický vývoj môže byť tiež väčšinou normálny, od hraničného normálneho stavu po miernu mentálnu retardáciu.
Tento deficit inteligencie je však o niečo závažnejší ako v prípade iných trizómií pohlavných chromozómov (XXY a XYY). S frekvenciou 1: 1000 XNUMX to vlastne nie je až také zriedkavé. Pretože však trizómia obvykle nie je sprevádzaná klinicky významnými príznakmi, veľká časť žien s týmto ochorením pravdepodobne nikdy nebude diagnostikovaná počas celého života.
Nosiče sú zvyčajne objavené náhodne počas objasňovania rodiny alebo prenatálnej diagnostiky. Plodnosť môže byť mierne znížená a miera pohlavných chromozomálnych aberácií v nasledujúcej generácii môže byť mierne zvýšená, takže ak chcete mať deti, odporúča sa genetické poradenstvo. Rovnako ako u ostatných trizómií je trizómia X najčastejšie spôsobená ako voľná trizómia, tj nedostatkom rozdelenia (nedisjunkcie) sesterských chromatidov.
Aj tu sa zvyčajne vyskytuje počas dozrievania materských vaječných buniek, čím sa pravdepodobnosť zvyšuje s vekom. Syndróm krehkého X alebo Martin Bell sa vyskytuje častejšie u mužov, pretože majú iba jeden chromozóm X, a preto sú touto zmenou ovplyvnení viac. Medzi živými narodenými mužmi v roku sa vyskytuje s frekvenciou 1: 1250, a je preto najčastejšou formou nešpecifickej mentálnej retardácie, tj. Všetkých mentálnych postihnutí, ktoré nemožno opísať špecifickým syndrómom s typickými znakmi.
Syndróm krehkého X sa môže vyskytnúť aj u dievčat, zvyčajne v trochu slabšej forme, čo je dôsledkom náhodnej inaktivácie jedného z chromozómov X. Čím vyšší je podiel vypnutého zdravého chromozómu X, tým závažnejšie sú príznaky. Väčšinou sú však ženy nositeľkami premutácie, ktorá ešte nespôsobuje klinické príznaky, ale masívne zvyšuje pravdepodobnosť úplnej mutácie u ich synov.
Vo veľmi zriedkavých prípadoch môžu byť nositeľmi domnienky aj muži, ktorí ich potom môžu odovzdať výlučne dcéram, ktoré sú zvyčajne tiež klinicky zdravé (Shermanov paradox). Tento syndróm je vyvolaný extrémne zvýšeným počtom tripletov CGG (určitá bázová sekvencia) v géne FMR (fragile-site-mental-retardation). Namiesto 10 - 50 kópií obsahuje premutácia 50 - 200 kópií a 200 - 2000 XNUMX kópií, ak sú úplne vyvinuté.
Pod svetelným mikroskopom to vyzerá ako a zlomenina v dlhej ruke, ktorá dala syndrómu jeho meno. To vedie k vypnutiu postihnutého génu, čo zase spôsobuje symptomatológiu. Postihnuté osoby vykazujú spomalený vývoj reči a pohybu a môžu vykazovať abnormality správania, ktoré môžu ísť smerom k hyperaktivite, ale tiež autizmus.
Čisto vonkajšie abnormality (dysmorfické znaky) sú dlhá tvár s výraznou bradou a odstávajúce uši. S pubertou, silne zväčšené semenníky (makroorchidia) a často dochádza k zdrsneniu čŕt tváre. Medzi nositeľkami premutácie je mierna akumulácia psychologických abnormalít a obzvlášť skoro menopauza.
