pozadia
Ľudský organizmus má niekoľko mechanizmov na metabolizáciu endogénnych a cudzích látok. Jedným z týchto mechanizmov je glukuronidácie, ktorá sa vyskytuje predovšetkým v pečeň. V tomto procese enzýmy z nadrodiny UDP-glukuronozyltransferáz (UGT) prenášajú molekulu kyseliny glukurónovej z kyseliny UDP-glukurónovej na substrát. Ako príklad môžeme uviesť acetaminofén, alkoholy, fenoly, karboxylové kyseliny, amíny a tioly sú akceptované ako substráty pre reakciu. Okrem endogénnych substrátov ako napr bilirubín, žlč kyseliny, tyroxín, steroidy a vitamíny, veľa farmaceutických látok je tiež glukuronidovaných. Účelom tejto metabolickej reakcie je deaktivovať substráty a vyrobiť ich voda-rozpustný, aby ich mohol lepšie vylučovať pečeň a oblička.
príznaky
Meulengrachtova choroba (synonymum: Gilbertov syndróm) je mierna nekonjugovaná hyperbilirubinémia vyskytujúca sa u 3% až 10% populácie. Prejavuje sa ako vyvýšený krv bilirubín úrovniach a môže viesť k žltačka so žltnutím koža a oči, ktoré môžu pred diagnostikovaním veľmi vystrašiť postihnutých jednotlivcov a členov rodiny. Na rozdiel od Crigler-Najjarovho syndrómu, ktorý je závažný, Meulengrachtova choroba je vo väčšine publikácií popisovaný ako benígny, bez príznakov a bez komplikácií. Syndróm sa však pripisuje aj početným nešpecifickým sťažnostiam ako napr únava, poruchy nálady, poruchy trávenia, bolesť hlavy a nižšie bolesť brucha, ktoré môžu ovplyvniť kvalitu života postihnutých osôb. V jednotlivých prípadoch to preto nemusí byť také neškodné, ako sa všeobecne predpokladá. Nevieme, ako dobre bol vedecky preukázaný vzťah medzi týmito príznakmi a chorobou.
Príčiny
Príčinou Gilbertovho syndrómu je znížená enzýmová aktivita UDP-glukuronozyltransferázy UGT1A1. To vedie k neprimeranosti glukuronidácie produktu degradácie hemu bilirubín a znížené vylučovanie prostredníctvom žlč. Výsledkom sú zvýšené koncentrácie bilirubínu v krv av niektorých prípadoch žltačka. V takom prípade sa zvyšuje nekonjugovaný (tzv. Nepriamy) bilirubín. UGT1A1 je jediný izoenzým, ktorý konjuguje bilirubín. Koncentrácie bilirubínu môžu byť počas liečby zvýšené pôst, fyzická aktivita, streschoroba a menštruácie, čím sa zvyšuje žltačka. Bilirubín je produkt rozkladu hemu, ktorý sa produkuje hlavne počas rozkladu červenej farby krv bunky. Myoglobín vo svaloch a niektoré enzýmy obsahujú aj hém. Hlbšou príčinou syndrómu sú varianty génu. Najznámejší je variant, v ktorom sú do promótora vložené ďalšie dva nukleotidy TA. To vedie k zníženiu transkripcie o 70%. Okrem toho môžu hrať úlohu aj ďalšie genetické alebo získané faktory.
Diferenciálnej diagnóza
Najdôležitejším diagnostickým kritériom je zvýšený sérový bilirubín, ktorý sa často náhodne objaví počas a krvný test, veľa pečeň choroby môžu spôsobiť žltačku a musia byť pri diagnostike vylúčené.
Farmaceutický význam
Pretože farmaceutické látky sú tiež konjugované a inaktivované prostredníctvom UGT1A1, možno očakávať zvýšené plazmatické koncentrácie, ak je inhibovaná degradácia. Ak je to dôležitá metabolická cesta, nepriaznivé účinky môže mať za následok. Tento jav však nebol dostatočne študovaný. Medzi substráty UGT1A1 patria napríklad atorvastatín, buprenorfín, estradiol, etinylestradiol, gemfibrozil, ibuprofen, indinavir, metabolit Irinotecan, ketoproféna simvastatín. Paracetamol je podľa informácií o lieku kontraindikovaný pri Gilbertovom syndróme, pretože pre pečeň toxický metabolit NAPQI by sa mohol tvoriť častejšie glukuronidácie. Klinický význam je však kontroverzný. Na druhej strane je pomerne nesporné, že toxicita cytostatika a proliečiva Irinotecan sa zvyšuje u pacientov s Gilbertovým syndrómom, pretože hlavný metabolit SN-38 je glukuronidovaný na atoxické metabolity. The dávka sa musí znížiť a sledovať krvný obraz. Irinotecan je schválený na liečbu metastáz dvojbodka rakovina. Látky, ktoré sa skôr aktivujú ako deaktivujú glukuronidáciou, sú zriedkavé. V takom prípade sa teoreticky dá očakávať oslabenie účinku, pretože aktívny metabolit nie je dostatočne tvorený. Pretože mutagénne xenobiotiká sú tiež detoxikované glukuronidáciou, existuje možnosť, že im bude organizmus vystavený viac. Nakoniec sa ukázalo, že látky, ktoré inhibujú aktivitu UGT1A1, ako sú inhibítory HIV proteázy atazanavir a indinavir, môžu zhoršiť alebo dokonca vyvolať hyperbilirubinémiu.
Liečba drogami
Zvyčajne nie je predpísaná žiadna terapia, pretože stav sa považuje za benígne. Uvedené spúšťače (pôst, cvičenie, stres) môže byť čiastočne ovplyvnená. Pri liečbe liekom možno zvážiť induktory enzýmov. Pravidelne braný dávka of fenobarbitalu znižuje hyperbilirubinémiu (denná dávka 50 - 150 mg, off-label). rifampicín môže byť tiež vhodný a úspešne sa použil v malej štúdii u dvoch pacientov. Avšak nepriaznivé účinky je potrebné očakávať u oboch liekov a sú zriedka predpísané. Oba sú účinné, iba ak sa užívajú. Podľa nášho názoru ich má týchto agentov príliš veľa nepriaznivé účinky sa má zvážiť pri liečbe. Flavonoid chryzín (5,7-dihydroxyflavón) môže indukovať UGT1A1 in vitro, ale jeho význam in vivo je kontroverzný. Chrysin sa údajne nachádza v mučenka bylina, okrem iného, a predáva sa ako potravina doplnok v niektorých krajinách. V zásade by malo byť možné selektívne indukovať UGT1A1 syntetickým činidlom alebo prírodným produktom, a tak znížiť hyperbilirubinémiu s malými nežiaducimi účinkami. Takýto liek v tejto indikácii ešte nie je komerčne dostupný.
Drobnosti
Gilbert a Lereboullet opísali tento jav v roku 1901 a Meulengracht opäť v roku 1939. V nemeckej literatúre sa často označuje ako Meulengrachtova choroba, v anglicky hovoriacich krajinách však ako Gilbertov syndróm.
