Granzymy pozostávajú výlučne zo serínových proteáz nachádzajúcich sa primárne v granule NK buniek a cytotoxických T buniek vrodeného a získaného imunitného systému. Granzymy sa uvoľňujú degranuláciou po rozpoznaní bunky infikovanej vírusy, nádorová bunka alebo dokonca bunky transplantovaného cudzieho tkaniva. Uvoľnené granzymy spúšťajú programovanú bunkovú smrť cieľovej bunky po perforíne, tiež uvoľnenom z granule, vytvoril malé vstupné porty pre granzymy do bunková membrána.
Čo sú granzymy?
Pojem granzym je skratka odvodená zo slov granule a enzýmy. Granule sú malé intracelulárne globuly granulocytov, ktoré sú viditeľné pod mikroskopom. Podobne ako u väčších lyzozómov sú to bunkové inklúzie, ktoré v prípade NK buniek (prirodzené zabíjačské bunky) a cytotoxických T buniek obsahujú serínové proteázy a perforíny. Perforíny sú proteíny ktoré môžu lyžovať bunkové membrány a vytvárať tak malé otvory (póry) pre vstup granýmu B. Iniciuje degradáciu DNA v napadnutej bunke, spúšťa programovanú bunkovú smrť alebo apoptózu. Pokiaľ sú granule v cytoplazme imunitných buniek, sú obklopené membránou, ktorá znemožňuje nebezpečný kontakt obsahu s cytoplazmou. Pri kontakte s bunkou, ktorá je považovaná za hodnú útoku, dôjde k degranulácii, pri ktorej sú granuly a ich obsah vylúčené z NK bunky alebo toxických T buniek exocytózou. Ich obsah sa potom uvoľní do extracelulárneho priestoru, bezprostredne pred cieľovou bunkou.
Anatómia a štruktúra
Granzymy alebo serínové proteázy tvoria podrodinu peptidáz. Peptidázy sú enzýmy ktoré môžu štiepiť peptidy (s extrémne krátkym reťazcom proteíny menej ako 100 aminokyseliny) a proteíny do peptidových fragmentov alebo jednotlivých aminokyselín. Charakteristickým znakom serínovej proteázy je jej katalytická triáda v aktívnom mieste molekuly. Tvorí sa z kyselina asparágová, histidín a serín, z ktorých každý aminokyselinový zvyšok je viazaný prostredníctvom vodík dlhopisy. Za zmienku stojí jeden z troch aminokyseliny formovanie katalytickej triády môže byť v dvojrozmernom modeli ďaleko od ostatných dvoch a potrebnú priestorovú blízkosť možno dosiahnuť iba rozvinutím molekuly do jej terciárnej štruktúry. Granzym B, ktorý iniciuje programovanú bunkovú smrť po penetrácii cez perforovanú membránu cieľovej bunky narušením DNA, je kódovaný GZMB gen. Perforín, ktorý je tiež prítomný v granulách granulocytov, je cytolytický proteín, ktorý sa môže integrovať do membrány cieľovej bunky a vytvárať malé póry (prístupové porty pre proteázy).
Funkcia a roly
Najdôležitejšou úlohou granzymov je degradácia DNA napadnutých buniek alebo jej modifikácia takým spôsobom, že v prípade buniek infikovaných vírusom sa vírusová RNA už nemôže replikovať, čím sa spočiatku zastaví produkcia vírusu. V prípade nádorových buniek zásah do ich DNA najskôr deaktivuje ich schopnosť delenia a potom vyvolá ich apoptózu. Apoptóza sa vyskytuje podľa geneticky fixovaných procesov a je navrhnutá tak, aby bolo možné recyklovať čo najviac fragmentov a boli dostupné metabolizmu na rekonštrukciu buniek alebo na ďalšie použitie pri výrobe energie. Môže to byť problematické, ak bunky nie sú rozpoznané ako vlastné tkanivá tela a namiesto toho ich imunitné bunky uvoľňujú na útok. To potom vedie k autoimunitným reakciám. Aby granzymy mohli plniť svoju hlavnú funkciu, musia sa uvoľniť do extracelulárneho priestoru v bezprostrednej blízkosti cieľovej bunky pomocou procesu exocytózy a perforíny, ktoré sa tiež uvoľňujú, musia perforovať membránu cieľovej bunky lýzu, takže granzymy môžu prechádzať membránou, aby uplatnili svoj účinok v cytosole a jadrovom cytosole. Graným B tým iniciuje apoptózu iniciačným procesom. Úlohou granzymu B v tomto procese je jednoducho štiepiť bunkovú vlastnú kaspázu CPP 32, enzým, ktorý spúšťa reťazec enzymatických dejov, ktoré nakoniec vedú k apoptóze, a tým k úplnej deštrukcii bunky.
Choroby
Imunologická účinnosť granzymov súvisí s niektorými predpokladmi alebo podmienkami, ktoré musia nastať. To znamená, že abnormality v predpokladoch môžu mať priamy vplyv na účinnosť granzymov. Môžu však tiež nastať poruchy samotných granzymov viesť na podobné príznaky. Napríklad genetický defekt spôsobujúci hemofagocytovú lymfohistiocytózu (HLH) jednoducho vedie k defektnej syntéze perforínu, ktorá vyvoláva množstvo závažných príznakov ochorenia, vrátane splenomegálie, fagocytózy vlastného pacienta krv bunky a mnoho ďalších. Pozorujú sa aj sekundárne formy ochorenia, ktoré môžu byť spôsobené vírusovou alebo bakteriálnou infekciou alebo špecifickým ochorením leukémie. Podobne isté autoimunitné ochorenia, ako je napríklad reumatoid artritída a systémový lupus rythematosus. Získaná HLH je sprevádzaná vysokou horúčka trvá viac ako sedem dní, žltačkaedém, koža vyrážky a ďalšie príznaky. Veľmi zriedkavým ochorením spojeným s enzýmom B je Rasmussen encefalitída, ktorý postihuje hlavne deti do 10 rokov. Zahŕňa ťažké chronické zápal v jednej z dvoch pologúľ mozog. Epileptické záchvaty, poruchy rečia ochrnutie rúk a nôh sa zvyčajne vyskytuje neskôr v priebehu choroby. Príčinou sú pravdepodobne nesprávne nasmerované cytotoxické zabíjačské T bunky, ktoré napádajú bunky mozog s enzýmom B.
