Rakovina prsníka (rakovina prsníka): Príčiny

Patogenéza (vývoj choroby)

Nie je úplne jasné, ktoré príčiny sú zodpovedné za vznik karcinómu prsníka. Vo väčšine prípadov sa choroba vyskytuje spontánne. Za spontánny vývoj tohto karcinómu sú zodpovedné genetické chyby, dokonca viac ako pri rodinných formách karcinómu prsníka. U 40 percent pacientov s karcinómom prsníka je mutácia p53 prítomná ako získaný defekt.

Ďalej je karcinóm prsníka väčšinou (> 50%) ochorením závislým od hormónov. Karcinóm sa vyvíja v štádiách in situ. Či sa karcinóm vyvíja z normálnych buniek alebo z buniek, ktoré už prešli primárnymi atypickými zmenami, je stále nejasné.

Etiológia (príčiny)

Biografické príčiny

Genetická záťaž
- Približne 30% všetkých pacientok s karcinómom prsníka má rodinnú záťaž.
- U súrodencov alebo dcér žien s karcinóm prsníka.
- Genetické riziko závisí od polymorfizmu génov:
  - Gény / SNP (polymorfizmus jedného nukleotidu; anglicky: polymorfizmus jedného nukleotidu):
    - Gény: BRCA1, BRCA2, CASP8, FGFR2, GPX4, PALB2, PLSCR3, XXCC2.
    - SNP: rs796856605 v BRCA1 gen.
      - Konštelácia alely: DI (mutácia BRCA1).
      - Alelová konštelácia: DD (mutácia BRCA1)
    - SNP: rs80357906 v BRCA1 gen.
      - Konštelácia alely: DI (mutácia BRCA1).
      - Alelová konštelácia: DD (mutácia BRCA1)
    - SNP: rs80359550 v géne BRCA2
      - Konštelácia alely: DI (mutácia BRCA2).
      - Alelová konštelácia: DD (mutácia BRCA2)
    - SNP: rs180177102 v PALB2 gen.
      - Konštelácia alely: DI (3 až 5-krát).
    - SNP: rs2981582 v géne FGFR2.
      - Alelová konštelácia: CT (1.3-násobok pre ER + karcinóm prsníka, 1.08-násobok pre ER-karcinóm prsníka).
      - Alelová konštelácia: TT (1.7-násobok pre ER + karcinóm prsníka, 1.17-násobok pre ER- karcinóm prsníka).
    - SNP: rs3803662 v géne PLSCR3
      - Konštelácia alely: TT (1.6-násobne).
    - SNP: rs889312 v intergénnej oblasti.
      - Konštelácia alely: AC (1.22-násobne).
      - Konštelácia alel: CC (1.5-krát)
    - SNP: rs713041 v géne GPX4
      - Konštelácia alely: CT (1.3-násobne).
      - Konštelácia alel: TT (1.3-násobne)
    - SNP: rs1045485 v géne CASP8
      - Konštelácia alel: CG (0.89-násobná).
      - Konštelácia alel: CC (0.74-krát)
    - SNP: rs3218536 v géne XXCC2
      - Alelová konštelácia: AG (0.79-násobná).
      - Konštelácia alely: AA (0.62-násobne)
  - S mutáciami v géne BRCA1 alebo BRCA2 existuje 2 až 9-násobné zvýšenie rizika vzniku ochorenia! U žien s Mutácia BRCA, riziko - počas celého života (celoživotné riziko) - rozvoja karcinóm prsníka je asi 60 až 80%. Riziko rozvoja ovariálny karcinóm je asi 40 až 60 percent pre nosiče mutácie BRCA1 a asi 10 až 30 percent pre nosiče mutácie BRCA2. U žien s mutáciou BRCA1 jediný tehotenstva zvyšuje riziko karcinóm prsníka; riziko sa s ďalším tehotenstvom opäť znižuje. Rovnako tak dlhé obdobie dojčenia (> 24 mesiacov) znižuje riziko prsníkov rakovina nosičov BRCA1 - o 24%. U žien s mutáciou BRCA2 jediný tehotenstva tiež zvyšuje riziko prsníkov rakovina; ochranný účinok sa prejavil až po štvrtom dieťati.
  - Mutácie v génoch BRCA1 alebo BRCA2 tvoria iba 22 - 55% dedičných karcinómov prsníka. Všetky ostatné doteraz známe mutácie sú zriedkavé a majú nízku penetráciu (riziko ochorenia). Z tohto dôvodu sa pri genetickom testovaní nehľadá.
  - U nosičov BRCA1 sa vrchol choroby dosahuje o desať rokov skôr ako u nosičov BRCA2. Až do veku 80 rokov sa choroba rozvinie
    - Mutácie BRCA1: 72% (incidencia sa zvyšuje vo veku 30 až 40 rokov).
    - Mutácie BRCA2: 69% (vrchol vo veku 40 až 50 rokov).
    Riziko ovariálny karcinóm je o niečo nižšia ako u rakoviny prsníka, na 44% pri BRCA1 a 17% pri BRCA2.
  - Nosiči mutácie BRCA3 (RAD51C) majú tiež významne zvýšené riziko prsníka a ovariálny karcinóm. Frekvencia nosičov zárodočnej mutácie RAD51C a RAD51D vo vysokorizikových rodinách sa však odhaduje na iba asi 1.5% až maximálne 4% (BRCA1: asi 15%, BRCA2: asi 10%). Celoživotné riziko prsníka rakovina sa uvádza, že je približne 60% až 80% u nosičov mutácie RAD51C a RAD51D, a riziko rakoviny vaječníkov je približne 20% až 40%.
  - Nadexpresia HER2-neu onkogénu na chromozóme 17 a priľahlých oblastiach na rovnakom chromozóme.
  - Gén PALB2: u jednej z troch žien s mutáciou v géne PALB2 sa počas jej života vyvinula rakovina prsníka
  - Mutácie v 5 rakovinových génoch (okrem BRCA1, BRCA2, BARD1, PALB2 a RAD51D) zvyšujú celoživotné riziko trojitého negatívneho karcinómu prsníka („TNBC“) päťnásobne; nádorové bunky nemajú receptory pre hormóny estrogén alebo progesterón alebo HER2 (receptor ľudského epidermálneho rastového faktora typu 2) na svojom povrchu. Celoživotné riziko bolo zvýšené o: TNBC 18% pre ženy s patologickými variantmi v géne BRCA1, 10% pre mutácie v géne PALB2, 7% pre BARD1, 6 % pre BRCA2 a 5% pre RAD51D.
Vek - čím starší je vek, tým vyššie je riziko; vo veku 65 rokov je riziko vzniku rakoviny prsníka v nasledujúcich 10 rokoch 3.5
Hormonálne faktory
- Počet rokov v živote ženy, keď je pod vplyvom estrogénov a progestínov, najmä roky pred prvou graviditou (tehotenstvom), má pre riziko vzniku karcinómu prsníka rozhodujúci význam!
- Príťažlivosť
  - Neskorá prvá gravidita (tehotenstva) - po 30. roku života - približne 3-násobne zvýšené riziko.
    - Vek ženy pri prvom pôrode:
      - Narodenie pred 30 rokmi znížilo výskyt rakoviny prsníka v závislosti na počte narodených detí:
        
        Prvé dieťa do 5.0
        
        Druhé dieťa do 6.4
        
        Tretie dieťa do 9.4
    - Ochranný účinok bol evidentný iba v prípade, že tehotenstvo trvalo najmenej 34 gestačných týždňov.
    - Narodenie po 30. roku života už nemalo ochranný účinok.
- Bezdetnosť - 1.5 až 2.3-násobné zvýšenie rizika.
- Vysoká hustota kostí
- Štíhlosť (vysoká chudá telesná hmotnosť / chudá hmota) vo veku 10 rokov
- Skorá menarche (prvá menštruácia pred 12. rokom)) - Riziko rakoviny prsníka sa tak zvyšuje o 50% až 60% u žien, ktoré mali menarche vo veku 12 rokov, v porovnaní s tými, ktoré nemali prvú menštruáciu do 16 rokov .
- Neskoro menopauza (načasovanie poslednej spontánnej menštruácie v živote ženy).
- Transgender ženy (jedinci, ktorých rodová identita je odlišná od pohlavia určeného pri narodení) a ktorí boli podrobení hormonálnej liečbe (antiandrogény a estrogény) ako podpora prijatia ženskej rodovej identity. V kohortnej štúdii sa rakoviny prsníka zhlukovali okolo päťdesiatky po mediáne liečby 18 rokov
Vysoko mamografické hustota žľazového tela.
- Nádory boli zistené u 6.7 na 1,000 5.5 vyšetrení u žien s hustými telieskami žľazy a u 1,000 na XNUMX XNUMX vyšetrení u žien s nehustými telieskami žľazy
- Tiež nezávislý rizikový faktor pre vznik kontralaterálnych karcinómov prsníka (+ 80%).
Karcinóm prsníka kontralaterálnej („na opačnej strane“) mamy - 2- až 10-násobne zvýšené riziko.
Sociálno-ekonomické faktory - vysoký sociálno-ekonomický status.

Príčiny správania

Výživa
- Plnotučný strava - Zvyšuje sa strava s vysokým obsahom tukov s vysokým podielom červeného mäsa, zatiaľ čo strava s nízkym obsahom tukov znižuje riziko rakoviny prsníka.
- Červené mäso, tj bravčové, hovädzie, jahňacie, teľacie, baranie, konské, ovčie, kozie a mäsové výrobky, zvyšujú riziko rakoviny prsníka - Červené mäso je klasifikované svetom zdravie Organizácia (WHO) ako „pravdepodobne karcinogénna pre ľudí“, to znamená karcinogénna. Mäso a údeniny sú klasifikované ako takzvané „konečné karcinogény skupiny 1“ a sú teda porovnateľné (kvalitatívne, ale nie kvantitatívne) s karcinogénnym (rakovinotvorným) účinkom tabak fajčenie. Mäsové výrobky zahŕňajú výrobky, ktorých mäsová zložka bola konzervovaná alebo zlepšená v aróme metódami spracovania, ako je solenie, konzervovanie, fajčenie, alebo kvasiace: klobásy, klobásové výrobky, šunka, hovädzie mäso z konzervy, trhané, hovädzie mäso sušené na vzduchu, mäsové konzervy.
- Vysoká spotreba mliečnych výrobkov resp mlieko (> 230 ml denne) - adventista zdravie Štúdia-2 (AHS-2) s približne 52,800 22 účastníkmi: +50% a +XNUMX% zvýšené riziko rakoviny prsníka).
- Potraviny obsahujúce akrylamid (skupina 2A karcinogén) - ten sa metabolicky aktivuje na glycidamid, genotoxický metabolit; bola preukázaná súvislosť medzi expozíciou akrylamidu a rizikom rakoviny prsníka pozitívnej na estrogénové receptory.
- Zdá sa, že nedostatok vitamínu D zvyšuje riziko vzniku rakoviny prsníka
- Jesť večeru po 10:16 alebo tesne pred spaním (zvýšenie rizika o 9%) oproti večeri pred 2:XNUMX alebo zjesť posledné jedlo najmenej XNUMX hodiny pred spaním
- Nedostatok mikroživín (životne dôležité látky) - pozri prevencia pomocou mikroživín.
Spotreba stimulantov
- Alkohol (> 10 g / deň) - na každých 10 g alkoholu denne sa riziko rakoviny prsníka zvyšuje o 4.2
- Tabak (fajčeniepasívne fajčenie - u žien pred menopauzou) - To, že fajčenie zvyšuje riziko rakoviny prsníka, je známe už nejaký čas. Štúdia teraz zistila, že pasívne fajčenie môže tiež zvýšiť riziko rakoviny prsníka. Vedci tiež pozorovali vzťah medzi nimi dávka a riziko rakoviny prsníka: čím viac a čím dlhšie ženy pasívne fajčia, tým väčšie je riziko vzniku rakoviny prsníka.
Neskorá prvá gravidita (tehotenstvo) - po 30. roku života - približne 3-násobne zvýšené riziko.
Krátke obdobie dojčenia - čím kratšie obdobie dojčenia, tým vyššie riziko vzniku rakoviny prsníka. To odhalilo metaštúdiu.
Psychosociálna situácia
- Práca na zmeny alebo nočná práca (+ 32%) [35, najmä striedanie skorých, neskorých a nočných zmien; sa nemusí vzťahovať na pravidelnú nočnú prácu - podľa hodnotenia Medzinárodnej agentúry pre výskum rakoviny (IARC) sa práca na zmeny považuje za „pravdepodobne karcinogénnu“ (karcinogén skupiny 2A)
- Trvanie spánku <6 hodín a> 9 hodín je spojené so zvýšeným rizikom karcinómu prsníka
Nadváha (BMI ≥ 25; obezita).
- Zvýšenie BMI o päť kg / m2 v postmenopauze zvyšuje riziko o relatívnych 12%. Pre premenopauzálny karcinóm prsníka existuje negatívna asociácia
- Pacienti s rakovinou prsníka, ktorí sú nadváha alebo obézni s väčšou pravdepodobnosťou trpia agresívnejším nádorom a majú nižšie prežitie ako pacienti s normálnou hmotnosťou.
- Zvýšený BMI pri diagnostike karcinómu prsníka je spojený so zvýšenou úmrtnosťou z akýchkoľvek príčin.
Distribúcia telesného tuku v systéme Android, to znamená brušný / viscerálny, truncal, centrálny telesný tuk (jablkový typ) - existuje vysoký obvod pása alebo zvýšený pomer pása k bokom (THQ; pomer pása k bokom (WHR)) ; zvýšený tuk v brušnej dutine je rizikovým faktorom pre postmenopauzálny karcinóm prsníka a súvisí so zvýšeným rizikom karcinómu prsníka, ktorý je negatívny na estrogénové receptory. Pri meraní obvodu pása podľa pokynov Medzinárodnej federácie pre cukrovku (IDF, 2005) sa uplatňujú tieto štandardné hodnoty:
- Ženy <80 cm
V roku 2006 Nemec Obezita Spoločnosť zverejnila o niečo miernejšie údaje o obvode pása: <88 cm pre ženy.

Príčiny spojené s chorobami

Diabetes mellitus typu II
Mastopatia - najbežnejšie ochorenie prsníka vo veku od 35 do 50 rokov, je spojené s cystickými alebo jemnými alebo hrubými nodulárnymi zmenami v prsnom tkanive. Predpokladá sa, že príčinou je hyperestrogenizmus.
- Riziko rakoviny prsníka sa pri mastopatii zvyšuje približne dvakrát
- Bez ohľadu na rodinné faktory je riziko rakoviny prsníka u žien s benígnymi nálezmi zvýšené približne o jednu tretinu.
paradentóza -14% zvýšené riziko; to platí najmä pre ženy s paradentózou, ktoré mali prestať fajčiť za posledných 20 rokov (36% zvýšené riziko).
Premalígne zmeny (duktálny karcinóm in situ (DCIS) a lobulárny karcinóm in situ (LCIS)) môžu prechádzať do invazívneho karcinómu. Odhaduje sa, že počas 10 - 20 rokov sa stane približne 50% týchto zmien malígnych.
Ženy, ktoré mali v mladosti (8 - 18 rokov) Hodgkinovu chorobu a ktorých hrudná stena bola ožiarená cicavcami, majú vysoké riziko vzniku karcinómu prsníka po 15 - 30 rokoch (17,18)

Lieky

Antagonisty vápnika: dlhodobá liečba> 10 rokov zvyšuje riziko duktálnych a lobulárnych karcinómov prsníka
Inhibítory ovulácie:
- Použitie hormonálnej antikoncepcie, na rozdiel od ochranného účinku na vznik rakoviny endometria a vaječníkov (rakovina endometria a vaječníkov), zvyšuje riziko vzniku rakoviny prsníka faktorom 1.2 až 1.5, ak sa užíva dlhšie ako päť rokov [2,14]. 5-10 rokov po vysadení ovulácie inhibítory (antikoncepčné pilulky), tento účinok už nie je zistiteľný.
- Podľa populačnej štúdie sa riziko rakoviny prsníka zvyšuje s dĺžkou užívania, ktorá sa normalizuje do 5 rokov po ukončení hormonálnej liečby. antikoncepcie: relatívne riziko bolo 1.20 a bolo štatisticky významné s 95-percentným intervalom spoľahlivosti 1.14 až 1.26; relatívne riziko sa zvýšilo z 1.09 (0.96 - 1.23) pri používaní kratšom ako jeden rok na 1.38 (1.26 - 1.51) pri používaní dlhšom ako 10 rokov.
Hormonálna substitučná liečba (HRT):
- Mierny nárast rakoviny prsníka je pod hormonálna substitučná terapia . Po období používania viac ako päť rokov sa riziko rakoviny prsníka zvyšuje o menej ako 0.1% ročne (<1.0 na 1,000 XNUMX žien za rok užívania). Toto však platí iba pre kombináciu terapie (estrogén-progestínová terapia), nie na izolovanú estrogénovú terapiu. Iba pre estrogén terapie, stredné riziko sa skutočne znížilo po mediáne trvania užívania 5.9 rokov. Ďalej pri diskusii o riziku karcinómu prsníka je potrebné vziať do úvahy, že aplikácia hormónov nezodpovedá za vývoj karcinómu prsníka, tj. Nemá onkogénny účinok, iba urýchľuje rast karcinómov pozitívnych na hormonálne receptory. . Poznámka: Zvýšenie rizika je však menšie ako zvýšenie v dôsledku pravidelného užívania alkohol spotreba a obezita.
- Metaanalýza potvrdzuje riziká rakoviny prsníka. Tu, typ terapie, trvanie liečby a index telesnej hmotnosti (BMI) sú dôležité ovplyvňujúce faktory. V tejto súvislosti sú najdôležitejšie zistenia:
  - Častejšie sa u žien vyvinuli rakovina prsníka, ktoré začali s hormonálnou liečbou po menopauza; riziko bolo zistiteľné aj pri monopreparátoch, aj keď riziko bolo významne vyššie u používateľov kombinovaných prípravkov.
  - Typ terapie
    - Primárne sa zvyšuje výskyt rakoviny prsníka pozitívnej na estrogénové receptory. Riziko rakoviny prsníka sa zvyšuje s BMI, pretože estrogény je známe, že sa produkujú v tukovom tkanive. Bez ohľadu na to, zvýšené riziko z estrogény bola vyššia u štíhlych žien ako u obéznych žien.
    - Použitie kombinovaného hormonálne prípravky viedlo k 8.3 prípadu rakoviny prsníka na 100 žien u žien vo veku 50 rokov a starších po viac ako 5 rokoch užívania (ženy, ktoré nikdy neužívali hormóny a boli vo veku od 50 do 69 rokov, mali 6.3 prípadov rakoviny prsníka na 100 žien), tj hormonálne prípravky vedie k jednej ďalšej rakovine prsníka u 50 užívateliek.
      - Keď sa vezmú estrogény kombinované s prerušovaným progestínom, u 7.7 na 100 užívateliek sa rozvinie rakovina prsníka, tj ich užívanie vedie k ďalšej rakovine prsníka u 70 užívateliek.
    - Užívanie monopreparátov estrogénu malo za následok 6, 8 prípadov rakoviny prsníka na 100 žien (ženy, ktoré nikdy neužívali hormóny a boli vo veku 50 až 69 rokov, mali 6.3 prípadov rakoviny prsníka na 100 žien) po viac ako 5 rokoch používania, čo znamená jednu ďalšiu rakovinu na každých 200 používateľov.
  - Trvanie liečby
    - 1-4 roky: relatívne riziko
      - 1.60 pre kombinácie estrogén-progestín.
      - 1.17 pre estrogén-monopreparáty
    - 5 - 14 rokov: relatívne riziko
      - 2.08 pre kombinácie estrogén-progestín.
      - 1.33 pre estrogén-monopreparáty
  - Vek používateľa v čase začiatku liečby.
    - 45 - 49 rokov: relatívne riziko
      - 1.39 pre monopreparáty estrogénu.
      - 2.14 pre kombinácie estrogén-progestín
    - 60 - 69 rokov: relatívne riziko.
      - 1.08 pre monopreparáty estrogénu.
      - 1.75 pre kombinácie estrogén-progestín
  - Nádory pozitívne na estrogénové receptory (frekvencia súvisiaca s dobou používania).
    - Príjem 5 až 14 rokov: relatívne riziko
      - 1.45 pre monopreparáty estrogénu.
      - 1.42 pre kombinácie estrogén-progestín
  - Nádory negatívne na estrogénové receptory
    - Príjem 5 až 14 rokov: relatívne riziko.
      - 1.25 pre monopreparáty estrogénu.
      - 2.44 pre kombinácie estrogén-progestín
  - Varia: V prípade prípravkov obsahujúcich iba estrogén neexistovala heterogénnosť rizika medzi konským estrogénom a estradiol alebo medzi orálnym správa a transdermálne podanie.
- ZÁVER: Je potrebné starostlivo posúdiť riziko a prínos hormonálna substitučná terapia sa používa.

röntgenové lúče

Vystavenie ionizujúcemu žiareniu (pozri Hodgkinova choroba vyššie).

Expozície životného prostredia - intoxikácie (otravy).

Hliník?
Dichlórdifenyltrichlóretán (DDT) - insekticíd zakázaný začiatkom 1970. rokov; dokonca aj prenatálna expozícia je spojená so zvýšeným rizikom rakoviny prsníka: Ženy v hornej tretine expozície vykázali pomer pravdepodobnosti 5.42, so širokým 95% intervalom spoľahlivosti 1.71 až 17.19; ženy, u ktorých sa rozvinula rakovina prsníka až potom menopauza (menopauza) vo veku 50 až 54 rokov vykazovala a dávka-závislé zvýšenie rizika rakoviny prsníka; v hornej tretine expozície bol pomer šancí 2.17 (1.13 až 4.19)
Farbenie vlasov
- Permanentné farby na vlasy a chemické žehličky na vlasy (zvýšenie rizika pre afroamerické ženy: 45%, ak sa tieto výrobky používali najmenej raz za posledných 12 mesiacov; 60%, ak sa farbenie uskutočňovalo každých päť až osem týždňov; zvýšenie rizika pre biele účastníčky) , boli iba 7%, respektíve 8%)
- Kumulatívne zvýšené riziko rakoviny prsníka negatívnej na estrogénové receptory, progesterón receptor-negatívny karcinóm prsníka.
Vysoká nočná expozícia LED svetlu v interiéri aj exteriéri - najvyššia expozícia svetlu bola spojená s takmer 1.5-násobne vyššou mierou rakoviny prsníka
Polychlórované bifenyly * (PCB).
Polychlórovaný dioxín *

* Patrí k endokrinným disruptorom (synonymum: xenohormóny), ktoré aj v najmenšom množstve môžu poškodiť zdravie zmenou hormonálneho systému. Ďalej

Trans muži, aj keď sú mastektomizovaní, môžu tiež ochorieť na rakovinu prsníka. Poznámka: A amputácia prsníka je chirurgické odstránenie prsného tkaniva.