Alzheimerova choroba: Príčiny

Patogenéza (vývoj choroby)

Príčina Alzheimerova choroba nie je známe. Diskutuje sa o genetických a metabolických poruchách, ako aj o pomalých vírusových infekciách (infekcia centrálneho nervového systému) nervový systém (CNS), ktorá je spojená s extrémne dlhou inkubačnou dobou (čas medzi vstupom patogénu do tela a objavením sa prvých príznakov)). Za možné príčiny sa považujú aj toxické, infekčné a imunologické faktory mozog postihnutých pacientov, usadeniny určitých bielkovín molekuly - amyloidové plaky (beta-amyloidové plaky) - možno ich zistiť po smrti pitvou. Tieto negatívne ovplyvňujú výkonnosť nervy a prenos excitácie pomocou vysielačov. Ďalej dodávka bunkovej energie systému mozog je narušený. Zdá sa, že príčinou je malý proteínový fragment nazývaný beta-amyloid. mitochondrie (elektrárne článkov) sa skladá z asi 1,500 XNUMX rôznych proteíny. Tieto musia migrovať do EÚ mitochondrie aby tam mohli robiť svoju prácu. Tento import sa uskutočňuje pomocou takzvanej signálnej sekvencie, čo sú malé fragmenty proteínu, ktoré prepašujú proteín do mitochondrie. Po importe, tj. Po zadaní toho istého, sa signálna sekvencia normálne odstráni. Teraz sa preukázalo, že proteínový fragment beta-amyloid zabraňuje mitochondriám v odstránení týchto signálnych sekvencií. V dôsledku toho môžu mitochondrie iba fungovať energetický metabolizmus v obmedzenom rozsahu. Ďalším dôležitým mechanizmom v patogenéze Alzheimerova choroba hrá neurotransmiter glutamát, ktorý sa produkuje v nadmernom množstve, keď sa hromadí veľké množstvo beta-amyloidu v mozog. glutamát riadi asi 70% všetkých nervových buniek a zaisťuje to štúdium a Pamäť môžu prebiehať procesy. V Alzheimerova choroba pacienti, glutamát koncentrácie medzi nervy sa trvale zvyšuje, tj. nervové bunky sú trvalo vzrušené a strácajú svoju schopnosť fungovať. Je o tom známe hyperinzulinizmus (zvýšené koncentrácie hormónu inzulín v krv nad normálnu úroveň) - nachádza sa v cukrovka mellitus (cukrovka), typ 2 - vedie k zvýšeniu beta-amyloidu v krvnej plazme. V Alzheimerova choroba, v mozgu sa nachádzajú usadeniny amyloidu. Preto je medzi hyperinzulinizmus a neskorší nástup Alzheimerova choroba choroba sa predpokladá. Zdá sa, že amyloidná patológia iba urýchľuje proces neurodegenerácie. Pravdepodobne sú rozhodujúce ďalšie neurodegeneratívne procesy, ktoré je možné zistiť pomocou neurodegeneračných markerov. Pacienti s amyloidnou patológiou a nápadnými neurodegeneračnými markermi vykazovali výraznú progresiu kognitívneho poklesu. Mohli sa však zistiť aj pacienti bez amyloidnej patológie s AD, z ktorých všetci mali patologické neurodegeneračné markery. Štvrtina všetkých pacientov, ktorí majú stredne ťažké až ťažké demencie vôbec nemajú rozsiahle amyloidové usadeniny v mozgu. V prítomnosti alely genetického rizikového faktora ApoE-ε4 na 19. chromozóme bol tento podiel až jedna tretina. Nové výsledky výskumu ukazujú, že dlhé vlákna pozostávajúce z mnohých stoviek ß-amyloidu molekuly a samotné plaky sú pre mozog menej škodlivé. Naproti tomu ß-amyloid molekuly stabilne uložené spolu ako oligoméry sa javia ako kritické: Tieto oligoméry spôsobujú oveľa väčšie funkčné narušenie neurónov, pretože vytvárajú menšie usadeniny v samotných neurónoch. Ďalšia dôležitá úloha vo vývoji Alzheimerova choroba choroba môže mať peptid aeta-amyloid (synonymum: amyloid-η; vyslovuje sa: A (myloid) -Aeta), ktorý spomaľuje neuronálnu stimuláciu. Tento objav je významný, pretože supresia beta-sekretázy liekom vedie k redukcii beta-amyloidu, ale súčasne k masívnej nadprodukcii aeta-amyloidu. Toto by potom bolo viesť k poruche neurónovej činnosti a tým aj k funkcii mozgu. Medzitým bol preukázaný priamy toxický účinok ß-amyloidu: Aktivačný neurotransmiter (posol) glutamát sa neprenáša preč z Synaptická štrbina dostatočne rýchlo; takže sa zvyšuje patologické vzrušenie neurónov. Tau proteíny, ktoré sa v priebehu choroby šíria pozdĺž vzájomne prepojených oblastí mozgu, sa javia ako rozhodujúce pre progresiu demencieŠtúdia tau PET preukázala, že čím závažnejšia je patológia tau, tým výraznejšie sú klinické príznaky pacientov.

Etiológia (príčiny)

Biografické príčiny

Genetická záťaž - príbuzní prvého stupňa; stále ju však ovplyvňujú aj príbuzní druhého a tretieho stupňa

  • Genetické riziko závislé od polymorfizmu génov:
    • Gény / SNP (polymorfizmus jedného nukleotidu; anglicky: polymorfizmus jedného nukleotidu):
      • Gény: APOE, CLU, GRN, OTC, PSEN1.
      • SNP: rs429358 v géne APOE
        • Konštelácia alely: CT (jedna alela ApoE4) (3-krát).
        • Konštelácia alel: CC (dve alely ApoE4).
      • SNP: rs7412 v géne APOE
        • Konštelácia alely: CT (jedna alela ApoE2).
        • Konštelácia alel: CC (dve alely ApoE2)
      • SNP: rs11136000 v CLU gen.
        • Alelová konštelácia: AG (0.84-násobné zníženie rizika Alzheimerovej choroby v európskych populáciách).
        • Alelová konštelácia: AA (0.84-násobné zníženie rizika Alzheimerovej choroby v európskych populáciách).
      • SNP: rs10519262 v intergénnej oblasti.
        • Alelová konštelácia: AG (1.9-násobná).
        • Konštelácia alel: AA (> 1.9-násobne)
      • SNP: rs5848 v géne GRN
        • Konštelácia alely: TT (1.36-násobne).
      • SNP: rs5963409 v géne OTC
        • Alelová konštelácia: AG (1.19-násobná).
        • Konštelácia alely: AA (1.19-násobne)
      • SNP: rs3025786 v géne PSEN1
        • Alelová konštelácia: CT (mierne znižuje riziko Alzheimerovej choroby, ak je prítomný ApoE4).
        • Alelová konštelácia: CC (mierne znižuje riziko Alzheimerovej choroby, ak je prítomný Apoe4).
      • SNP: rs597668 v intergénnej oblasti.
        • Konštelácia alely: CT (1.18-násobne).
        • Konštelácia alel: CC (1.39-krát)
      • SNP: rs744373 v intergénnej oblasti.
        • Konštelácia alely: CT (1.13-násobne).
        • Konštelácia alel: CC (1.28-krát)
    • Genetické ochorenie
      • Alzheimerova choroba so skorým alebo neskorým nástupom: v génoch PSEN1, PSEN2 a APP sa nachádza celkovo viac ako 100 SNP, ktorých rizikové alely prinášajú viac ako 90% riziko vzniku Alzheimerovej choroby s časným alebo neskorým nástupom - v kontexte autozomálne dominantného dedičstva.
  • Vyšší vek matky pri narodení (> 32 rokov).
  • Vek života - zvyšujúci sa vek (> 65 rokov; exponenciálny nárast).
  • Nízka úroveň vzdelania
  • Hormonálne faktory
    • Nedostatok estrogénu v mozgu
    • Multiparity („viacnásobné pôrody“): Ženy s ≥ 5 deťmi mali o 68% vyššiu pravdepodobnosť vzniku ochorenia ako porovnávacia skupina s menším počtom detí (pomer šancí [OR] = 1.68, 95% interval spoľahlivosti [CI] 1.04 - 2.72); ženy, ktoré ich mali viac potrat mal asi polovičné riziko žien, ktoré nikdy nemali potrat (OR = 0.43, 95% CI 0.24-0.76 pre 1 potrat; ALEBO 0.56, 95% CI 0.34-0.92 pre ≥ 2 spontánne potraty). ZÁVER: Mierne zvýšené hladiny estrogénu v prvom trimestri roku XNUMX tehotenstva sú v optimálnom rozmedzí; potom sa zvyšuje počas tehotenstva až na 40-násobok normálneho maxima.
  • Povolania - futbalisti (profesionálni futbalisti: 5-násobné zvýšenie rizika v dôsledku záhlavia Alzheimerovej choroby), hráči rugby (Alzheimerova choroba, demencie alebo chronická traumatická encefalopatia (CTE)).

Príčiny správania

  • Výživa
    • Príjem nasýtených alebo trans-nasýtených tukov (tuky sa nachádzajú napríklad v margaríne).
    • Nízka konzumácia ovocia, zeleniny, rýb a olejov bohatých na omega-3 vedie k zvýšenému riziku demencie a Alzheimerovej choroby, najmä u neprenášačov ApoE-ε4.
    • Nedostatok mikroživín (životne dôležité látky) - pozri Prevencia mikroživinami.
  • Spotreba stimulantov
    • Alkohol - aj nízka spotreba alkoholu - ženy <20 ga muži <35 g denne - majú neurodegeneratívny účinok!
    • Tabak (fajčenie); zvýšené riziko v dôsledku fajčenia, zvlášť výrazné u neprenášačov ApoE-ε4.
  • Fyzická aktivita
    • Nízka alebo nedostatočná fyzická aktivita (má najväčší vplyv na prevalenciu Alzheimerovej choroby na 21%).
  • Psychosociálna situácia
    • Psychosociálne stresory vedúce k kognitívnemu preťaženiu.
  • Nadváha (BMI ≥ 25; obezita) (v strednom veku).

Príčiny spojené s chorobami

  • Mŕtvica (mŕtvica)
  • Depresia?
    • Depresia je spojená s dvojnásobným rizikom vzniku Alzheimerovej demencie
    • Depresia môže byť pre Alzheimerovu chorobu skôr prodromálnym príznakom (príznakom naznačujúcim chorobu) ako jej príčinou
  • Cukrovka mellitus typu 2 (inzulín odpor).
  • Infekcia HSV-1 (opar simplex vírus) - zdvojnásobuje riziko Alzheimerovej choroby.
  • Hypertenzia (vysoký krvný tlak)
  • Hypotyreóza (hypotyreóza)
  • Metabolický syndróm

Laboratórne diagnózy - laboratórne parametre, ktoré sa považujú za nezávislé rizikové faktory.

  • Alela ApoE-ε4 na 19. chromozóme - približne desať- až dvanásťnásobne zvyšuje riziko demencie u jedincov s dvoma alelami pre apolipoproteín E4 (ApoE4).
  • hypercholesterolémia: LDL cholesterolu nadmorská výška.
    • Prospektívne štúdie ukazujú, že vysoké hladiny sérového cholesterolu v strednom veku a ApoE4 spoločne zvyšujú riziko Alzheimerovej choroby
    • Geneticky súvisiace zvýšené hladiny cholesterolu sa zdá, že významne prispieva k autozomálnej dominantnej Alzheimerovej chorobe (EOAD) so skorým nástupom; okrem génov ApoE, gen kódujúci apolipoproteín B (ApoB) sa javí ako relevantný. Poznámka: ApoB je podstatnou súčasťou servera LDL cholesterolu.
  • hyperhomocysteinémia

Lieky

  • Benzodiazepíny - sú spojené s 51% zvýšeným výskytom Alzheimerovej choroby, ak sú predpísané v dávkach> 91 denne. V kohortnej štúdii s viac ako 4700 účastníkmi bolo užívanie liekov 10 rokov pred vstupom do štúdie spoľahlivo určené z údajov o predpisoch a kognitívnych schopností účastníkov výkon sa hodnotil každé 2 roky. Účastníci štúdie mali na začiatku priemerne 74 rokov. Dizajn štúdie naznačuje, že demencia vedie k užívaniu benzodiazepínov skôr ako naopak.
  • Diuretiká, antiepileptiká alebo ACE inhibítory - môžu viesť k liekom vyvolanej hyponatrémii (nedostatok sodíka), ktorá vedie k sekundárnej demencii.
  • Hormonálne ablatívne terapie (HAT; synonymá: Hormonálna ablácia; anglická terapia depriváciou androgénov, ADT; hormonálna terapia, ktorá zadržuje mužský pohlavný hormón testosterón); multivariačná analýza: riziko sa zvýšilo o 66%.
  • Inhibítory protónovej pumpy (PPI; blokátory kyselín) u starších pacientov.

Expozícia životného prostredia - intoxikácie (otravy).

  • Hliník? ; kontra
  • Znečisťujúce látky v ovzduší: tuhé častice (PM2.5) - 13% zvýšené riziko ochorenia na 5 µg / m3 nárast tuhých častíc v mieste pobytu (miera nebezpečnosti 1.13; 1.12 až 1.14); združenie bolo dávka-závislá až do PM2.5 koncentrácie 16 ug / m3.
  • meď.
  • Mangán