Plazmocytóm: lieková terapia

Terapeutický cieľ

Dosiahnutie remisie (ústup príznakov choroby).

Terapeutické odporúčania

Kritériá SLiM-CRAB vyžadujúce mnohopočetný myelóm terapie.

Požiadavka na liečbu sa formálne vyskytuje, keď je splnené ktorékoľvek z nasledujúcich kritérií SLiM-CRAB:

Biomarkery definujúce myelóm (kritériá SLiM).

Infiltrácia klonálnych plazmatických buniek do kostnej drene ≥ 60% (anglicky „sixty percent“)
Pomer voľných ľahkých reťazcov (zúčastnené / nezúčastnené ľahké reťazce) ≥ 100 (angl. „Ľahký reťazec“).
Na MRI ≥ 2 ohniskové lézie (s priemerom najmenej 5 mm).

Poškodenie orgánu (kritériá CRAB).

C: Hyperkalcémia: sérum vápnik > 0.25 mmol / l (> 1 mg / dl) nad hornú normu alebo> 2.75 mmol / l (> 11 mg / dl)
R: porucha funkcie obličiek (renálna insuficiencia): klírens kreatinínu <40 ml / min alebo sérový kreatinín> 2 mg / dl (> 177 μmol / l).
A: Anémia: hemoglobín > 2 g / dl pod dolnou normou alebo <10 g / dl.
B: Kostné lézie: najmenej 1 osteolýza (rozpustenie kostného tkaniva) na CT, PET-CT alebo na kostre röntgen.

Legenda: CT = počítačová tomografia; PET-CT = pozitrónová emisná tomografia/počítačová tomografia.

Terapia je založená na štádiu:

Fáza I - „počkaj a uvidíš“ (pravidelné vyšetrenia):
- Tlejúci myelóm („tlejúci myelóm“): obvykle žiadna terapia („sledovať a čakať“)
  - Terapia, avšak vo vysoko rizikových konšteláciách (napr. monoklonálny proteín ≥ 30 g / l) sú ložiská myelómu kostná dreň (MRI), kvocient pre test voľného ľahkého reťazca mimo normálneho rozsahu (0.3 - 1.6))
Symptomatický mnohopočetný myelóm (MM; pozri nižšie „Kritériá SLiM-CRAB pre potrebu mnohopočetného myelómu terapie").
- Fáza II - radiačná terapia (rádioterapia, radiatio), pretože plazmocytóm je vysoko rádiosenzitívny. Avšak rádioterapia sa môže použiť iba na liečbu jednotlivých nádorových ložísk (pozri nižšie Rádioterapia).
- Fáza II / III - zvyčajne kombinovaná chemoterapie (pozri nižšie) a rádioterapia.
Jedinci vo veku do 70 rokov (bez závažných komorbidít / sprievodných ochorení) by mali dostávaťdávka terapia s autológnymi transplantácia kmeňových buniek (krv transplantácia kmeňových buniek) po indukčnej liečbe.
Náhrada za imunoglobulíny pri nedostatku protilátok.
Bisfosfonáty (súbežná liečba) na prevenciu osteolytických lézií kostí (deštrukcia kostí v dôsledku resorpcie kostí); v prípade zubných procedúr je počas liečby bisfosfonátmi potrebná profylaxia antibiotikami
Pozri tiež časť „Iná terapia“.

Poznámka: Včasná profylaxia antibiotikami s levofloxacín (fluórchinolón) znižuje riziko infekcie o 34% u novodiagnostikovaných pacientov s myelómom. Ďalšie poznámky

Zdá sa, že starší pacienti (> 75 LY) s mnohopočetným myelómom majú zvyčajnú trojitú kombináciu len malý úžitok! PRVÁ štúdia (Front-Line Investigation of REVLIMID /dexametazón vs. štandardný talidomid) pri liečbe prvej línie preukázali prevahu kombinácie lenalidomid a nízkydávka dexametazón nad štandardnú kombináciu melfalanom/prednizón/ thalidomid (MPT) z hľadiska prežívania bez progresie (PFS) a celkového prežívania (OS) u starších pacientov. V lenalidomid-dexametazón skupine bola miera OS po štyroch rokoch 52% oproti 39% pri MPT (HR 0.72). Poznámka: Toxicita kombinácie dvoch liekov je nižšia ako toxicita kombinácie troch liekov. Kontinuálna liečba významne zlepšila prežívanie bez progresie do prvého relapsu (PFS-1), do druhého relapsu (PFS-2) a celkového prežívania ( OS) v združenej analýze. Rozšírenie PFS-2 zvyšuje pravdepodobnosť, že prínos počas prvej fázy remisie nie je negovaný skrátenou druhou remisiou.
Selinexor (inhibítor XPO1; „Selektívny inhibítor jadrového exportu“, SINE; toto zabraňuje nádorovým bunkám vo vytváraní nádorových supresorov. proteíny z jadra), v kombinácii s dexametazónom, dosiahli remisiu u štvrtiny pacientov s mnohopočetným myelómom v štúdii fázy 2 u pacientov, ktorí boli „mimo liečby“; 26% pacientov malo detekovateľný pokles plazmatických myelómových proteínov najmenej o 50% (vrátane 2 pacientov s prísnou úplnou remisiou).
Lenalidomid bol schválený ako monoterapia na udržiavaciu liečbu dospelých s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom, ktorí dostali autológne transplantácia kmeňových buniek (ASCT) (Európska komisia, 2017). Medzi ďalšie indikácie patria (pozri tiež nižšie *):
- Na liečbu dospelých s neliečeným mnohopočetným myelómom, ktorí nie sú transplantovateľní.
- V kombinácii s dexametazónom na liečbu mnohopočetného myelómu u dospelých, ktorí podstúpili aspoň jednu predchádzajúcu liečbu
Liečba bunkami CAR-T *: Výsledok štúdie fázy I: remisia sa dosiahla u 28 z prvých 33 pacientov (85%); bola kompletná u 15 pacientov (45%) .V prípade plazmocytómu sa vyliečenie neočakáva; 6 z 15 pacientov s úplnou remisiou odvtedy relapsovalo (recidíva choroby); remisie trvali priemerne 11.8 mesiaca.
Červený list o talidomide: Akdä Drug Safety Mail | 32-2015: úvodná dávka talidomidu, ak sa používa v kombinácii s melfalanom by sa mali znížiť u pacientov starších ako 75 rokov.
List s červenou rukou pomalidomid: Akdä Drug Safety Mail | 17-2016: V zriedkavých prípadoch (menej ako 1/1,000 XNUMX), zápal pečene K reaktivácii B dochádza u pacientov, ktorí dostali pomalidomid v kombinácii s dexametazónom a boli predtým infikovaní hepatitída B vírus (HBV).
Červený list o lenalidomide: Akdä Drug Safety Mail | 39-2016: nová dôležitá poznámka o reaktivácii vírusových infekcií.
Dospelí s predtým neliečeným mnohopočetným myelómom, ktorí nie sú oprávnení na liečbu transplantácia by mal dostávať lenalidomid v kombinácii s bortezomib a dexametazón.

* Terapia T bunkami CAR („T bunky chimérického antigénového receptora“): vlastné T bunky pacienta sú geneticky upravené mimo tela (ex vivo) s chimérickými receptormi antigénu („CAR“), aby špecificky zamerali na rakovina. Tieto bunky sa potom znovu infundujú do tela. Potom sa viažu na zodpovedajúce charakteristiky nádoru (v tomto prípade: „antigén dozrievania B-buniek“ (BCMA)) na lymfóm buniek, čo vedie k trvalej imunitnej reakcii prostredníctvom uvoľňovania chemokínov, cytokínov a lytikov molekuly. Vedľajšie účinky: Uvoľňovanie vyššie spomenutých endogénnych poslov (cytokínová búrka) môže mať za následok vysoké horúčka a život ohrozujúce poškodenie orgánov; ďalšie možné vedľajšie účinky zahŕňajú syndróm rozpadu nádoru (TLS; život ohrozujúce metabolické vykoľajenie, ku ktorému môže dôjsť pri náhlom zničení veľkého počtu nádorových buniek) a neurotoxicita (vlastnosť látky mať škodlivý účinok na nervové tkanivo).

Agenti (hlavná indikácia)

Cytostatika

Fit pacienti: Terapia s melfalanom (vysoká dávka); nasledované autológnymi kmeňovými bunkami transplantácia.
Nevhodní pacienti: obmedzený trvanie terapie VMP (bortezomib/ melfalan /prednizón) alebo kontinuálny režim Rd (lenalidomid / dexametazón) (stredná doba prežitia bez progresie ochorenia približne dva roky).
Upozornenie: Melfalan je toxický pre kmeňové bunky (nepoužívajte pred mobilizáciou kmeňových buniek).
Nie sú tu uvedené žiadne informácie o dávkach, pretože počas nich často dochádza k zmenám v príslušných režimoch chemoterapie.

Terapeutické kombinácie na liečbu prvej línie mnohopočetného myelómu.

systém	Účinné látky / dávkovanie	Trvanie cyklu	Počet cyklov	Schválenie
VCd	Bortezomib (V) Cyklofosfamid (C) Dexametazón (d)	3	TE: zvyčajne 3-4 (alebo do HDT).	EU
VRd	Bortezomib (V) Lenalidomid (R) Dexametazón (d)	3	TE: zvyčajne 3-4 (alebo do HDT). NTE: 5 max. 8 cyklov, Rd do progresie alebo toxicity.	EÚ, CH
RVD lite	Lenalidomid (R) bortezomib (V) Dexametazón (d)	5	RVd po dobu 9 cyklov, potom RVd po dobu ďalších 6 cyklov. Udržiavanie lenalidomidu je voliteľné až do progresie alebo toxicity	EU
(D-) VMP	daratumumab (D) Bortezomib (V) (z 2. cyklu) Melfalan (M) Prednizón (P)	6	D: týždenný cyklus 1, 3-týždenné cykly 2-9, potom 4-týždenné až do progresie alebo toxicity VMP max. 9 cyklov	EÚ, CH
(D-) Rd	daratumumab (D) Lenalidomid (R) Dexametazón (d)	4	D: týždenné cykly 1 - 2, 2-týždenné cykly 3 - 6, potom 4-týždenné. Rd do progresie alebo toxicity Všetky terapie až do progresie alebo toxicity.	EU

Legenda

TE = pacienti oprávnení na transplantácia.
NTE = pacienti, u ktorých nie je možná transplantácia.
HDT = vysokodávková chemoterapia

Pri zlyhaní liečby sa môžu použiť nasledujúce látky (vybrané režimy):

systém	Požiadavky na prijatie	Komentáre
Na báze lenalidomidu
Karfilzomib / lenalidomid / dexametazón	Od 2. riadku
Ixazomib / lenalidomid / dexametazón	Od 2. riadku
Elotuzumab / lenalidomid / dexametazón	Od 2. riadku
daratumumab/ lenalidomid / dexametazón (DRd).	Od 2. riadku	daratumumab predĺžené prežívanie bez progresie v štúdii fázy III - po pridaní k melfalánu, prednizóna bortezomib (od 50.2% do 71.6%; 90.9% pacientov dosiahlo remisiu, ktorá bola úplná u 42.6%)
Na báze bortezomibu
Daratumumab / bortezomib / dexametazón	Od 2. riadku
Panobinostat / bortezomib / dexametazón	Od 3. línie (po predbežnej liečbe bortezomibom a lenalidomidom).
viac
Karfilzomib / dexametazón	Od 2. riadku
Monoterapia daratumumabom	Pred liečbou a progresiou po poslednom riadku po liečbe inhibítorom proteazómu a imunomodulátorom
Pomalidomid / dexametazón	Od 3. línie (po predbežnej liečbe bortezomibom a lenalidomidom) a progresia počas poslednej línie
Bendamustín / prednizón	Z primárnej terapie
isatuximab v kombinácii s pomalidomid a dexametazón (POM-DEX).	Preukázali progresiu ochorenia po dvoch terapiách vrátane lenalidomidu a inhibítora proteazómu (PI) a po poslednej liečbe.	Terapia relapsu a refraktérneho mnohopočetného myelómu (MM) u dospelých.
Karfilzomib v kombinácii s dexametazónom protilátku CD38 izatuximab.	Pacienti s relabujúcim alebo refraktérnym (r / r) mnohopočetným myelómom (MM)	Štúdia IKEMA: dlhšia bez progresie, s porovnateľnou toxicitou.
Konjugát protilátka-liečivo belantamab-mafodotín, v ktorom protilátka belantamab indukuje cielené vychytávanie cytostatického liečiva mafodotínu.	Schválenie je obmedzené na dospelých pacientov, ktorí podstúpili najmenej 4 predchádzajúce terapie. Museli obsahovať najmenej jeden inhibítor proteazómu, jedno imunomodulačné činidlo a jednu anti-CD38 monoklonálnu protilátku	Schválenie je založené na základe výsledkov štúdie DREAMM-2.

Thalidomid / lenalidomid * - inhibuje monoklonálne imunoglobulíny; v kombinácii s dexametazónom *; schválené pre primárnu a relapsovú liečbu.
Bortezomib (inhibítor proteazómu) - v kombinácii s dexametazónom; schválené pre primárnu a relapsovú liečbu.
Karfilzomib (ireverzibilný inhibítor proteazómu) - v kombinácii s dexametazónom; od roku 2015 Európska komisia schválila karfilzomib v kombinácii s lenalidomidom a dexametazónom; používa sa pri relapse.
Elotuzumab - monoklonálna protilátka lgG1 (imunoglobulín G1) namierená proti glykoproteínu SLAMF7. Tento glykoproteín je exprimovaný na povrchu myelómových buniek a prirodzených zabíjačských buniek mechanizmus akcie of elotuzumab je založená na aktivácii prirodzených zabíjačských buniek (NK bunky) a protilátkami sprostredkovanej bunkovej cytotoxicity (ADCC). Stimuláciou prírodných zabíjačských buniek elotuzumab môže tak ovplyvňovať imunitnú odpoveď a vlastnú obranyschopnosť nádoru ako imunoonkologická látka. Štúdia fázy III „Eloquent-2“ dospela k záveru, že elotuzumab môže znížiť riziko ďalšej progresie ochorenia a riziko úmrtia o 30 percent.
isatuximab (monoklonálna protilátka; viaže sa na špecifický epitop receptora CD38): V štúdii ICARIA-MM (štúdia fázy III) viedol izatuximab / POM-DEX k štatisticky významnému zlepšeniu prežívania bez progresie (PFS) (medián PFS 11.53 mesiaca vs. 6.47 mesiacov po samotnom použití POM-DEXu).
Ixazomib (inhibítor proteazómu): používa sa pri relapse; v kombinácii s lenalidomidom a dexametazónom predĺžilo prežívanie bez progresie ochorenia zo 17.6 na 26.3 mesiaca
Daratumumab (monoklonálna protilátka rozpoznáva antigén CD 38 na povrchu bunky, čo vedie k deštrukcii plazmatických buniek); schválené pre primárnu a relapsovú terapiu; Indikácie v 2. rade: najmenej tri zlyhania predchádzajúcej liečby
Pomalidomid (imunomodulátor); súvisiace s talidomidom a lenalidomidom; používa sa pri relapse.
- Obzvlášť dobrá odpoveď sa pozorovala u pacientov refraktérnych na novšie látky (vrátane pomalidomidu a karfilzomib).
- Zlepšilo výsledky pacienta, keď sa látka používala v kombinácii s bortezomibom a dexametazónom.
Vedľajšie účinky: Progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML): zvážte odlišná diagnóza na nové alebo zhoršujúce sa neuropsychiatrické príznaky.
Prvá línia: daratumumab v kombinácii s bortezomibom, melfalanom a prednizónom (D-VMP): liečba dospelých s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom, ktorí nie sú vhodní na autológnu transplantáciu kmeňových buniek. Poznámka: Daratumumab môže spôsobiť smrť zápal pečene Reaktivácia vírusu B (HBV).

Všetci agenti sú zvyčajne podávaní s chemoterapie. * Pridanie lenalidomidu k indukčnej liečbe melfalanom-prednizónom u starších pacientov (> 65 rokov) významne predlžuje prežívanie bez progresie. Február 2015 Lenalidomid získal súhlas Európskej komisie na liečbu dospelých pacientov s neliečeným mnohopočetným myelómom, ktorí nie sú transplantovateľní. Ďalšie poznámky

Pacienti s relabujúcim alebo refraktérnym mnohopočetným myelómom (relabujúci alebo doteraz neliečený mnohopočetný myelóm):
- Venetoklax (inhibítor proteínu BCL-2, ktorý chráni bunky mnohopočetného myelómu pred programovanou bunkovou smrťou) v kombinácii s bortezumabom a dexametazónom predĺžilo prežívanie bez progresie (22.4 oproti 11.5 mesiaca); zvýšená úmrtnosť (miera úmrtnosti) sa pozorovala v venetoklax skupiny kvôli zvýšenej miere infekcie.

Podporné / podporné opatrenia

Pain management
Osteoprotektívna liečba bisfosfátom v kombinácii s vitamín D a vápnik.
V prípade potreby lokálne ožarovanie (rádioterapia) zlomenina-prón (zlomenina kostí-prón) alebo zlomené časti kostry; v prípade potreby chirurgická stabilizácia kostry (napr. spondylodéza / chirurgické spevnenie chrbtových častí, kyfoplastika / minimálne invazívny zákrok na ošetrenie zlomenín stavcov strednej a dolnej časti hrudnej chrbtice a bedrovej chrbtice)
Krvné transfúzie na anémiu (anémiu) alebo trombocytopéniu (znížený počet (<150,000 XNUMX / µl) krvných doštičiek (trombocytov) v krvi)
imunoglobulíny správa pri opakujúcich sa (opakujúcich sa) bakteriálnych infekciách.

Hyperkalcemická kríza

Terapeutické odporúčania

Nútená diuréza, tj. Výrazne zvýšená tvorba moču pomocou diuretiká (dehydratačné látky) so súčasnou výmenou tekutín.
bisfosfonáty (liek voľby pri hyperkalcémii vyvolanej nádorom (vápnik prebytok)).
glukokortikoidy (inhibícia buniek plazmocytómu, čím sa znižujú zvýšené hladiny vápnika v sére).