Komplexné bunkové a fyziologické procesy v živých organizmoch si vyžadujú jemne vyladenú reguláciu na molekulárnej úrovni, aby sa zabezpečila adaptabilita napríklad zvieraťa alebo rastliny na ich stanovište. Za týmto účelom početné molekuly existujú, ktoré zasahujú do procesov, ako je bunková komunikácia, metabolizmus alebo delenie buniek. Jeden z týchto molekuly je proteín kalmodulín, ktorý pomocou vápnik, ovplyvňuje funkciu mnohých ďalších biologicky aktívnych proteíny.
Čo je kalmodulin?
Kalmodulín je intracelulárny regulačný proteín, ktorý sa viaže vápnik ióny. Na základe svojej štruktúry patrí do skupiny EF-hand proteíny. Tvar kalmodulínu, ktorý sa skladá zo 148 aminokyseliny a je dlhá 6.5 nm, pripomína činku. Molekulárna hmota tejto molekuly proteínu je asi 17 kDa. Vďaka svojej biologickej funkcii v signálnej transdukcii v bunkách možno kalmodulín tiež klasifikovať ako druhého posla, tj. Sekundárneho posla, ktorý sám o sebe nie je enzymaticky aktívny. V dvoch sférických doménach proteínu sú dva motívy helix-slučka-helix vo vzdialenosti 1.1 nm, ku ktorým patria celkom štyri vápnik môžu byť viazané ióny. Táto štruktúra sa označuje ako ruka EF. Ručné štruktúry EF sú spojené pomocou vodík väzby medzi antiparalelnými beta-vrstvami kalmodulínu.
Funkcia, činnosť a roly
Kalmodulín vyžaduje na svoju aktivitu tri až štyri viazané ióny vápnika na molekulu. Po aktivácii sa vzniknutý komplex kalcium-kalmodulín podieľa na regulácii rôznych receptorov, enzýmya iónové kanály so širokou škálou funkcií. Medzi enzýmy regulované sú fosfatáza kalcineurín, ktorý hrá dôležitú úlohu pri regulácii imunitnej odpovede, a endoteliálny oxid dusnatý syntáza (eNOS), ktorá produkuje NO, ktorý je okrem iného zodpovedný za relaxácie hladkého svalstva a tým na rozšírenie krv plavidlá. Okrem toho sa pri nízkych koncentráciách vápnika aktivuje adenylátcykláza (AC), zatiaľ čo pri vysokých koncentráciách vápnika sa aktivuje jeho enzymatický náprotivok, fosfodiesteráza (PDE). Tým sa dosiahne časová sekvencia regulačných mechanizmov: spočiatku AC iniciuje signálnu cestu produkciou cyklického AMP (cAMP); neskôr je táto cesta opäť vypnutá svojim náprotivkom PDE cez degradáciu cAMP. Regulačný účinok kalmodulínu na proteínkinázy, ako je CaM kináza II alebo myozínová kináza ľahkého reťazca (MLCK), je však zvlášť dobre známa a bude podrobne diskutovaná ďalej. CAMKII môže viazať a fosfát zvyšky na rôzne proteíny a tým ovplyvňovať energetický metabolizmus, permeabilita pre ióny a uvoľňovanie neurotransmiterov z buniek. CAMKII je prítomný v obzvlášť vysokých koncentráciách v mozog, kde sa predpokladá, že hrá dôležitú úlohu v neuronálnej plasticite, tj vo všetkých štúdium procesy. Ale kalmodulín je tiež nevyhnutný pre pohybové procesy. V pokojovom stave koncentrácie vápnikových iónov vo svalovej bunke je veľmi nízky, a kalmodulín je preto neaktívny. Keď je však svalová bunka vzrušená, vápnik prúdi do bunkovej plazmy a obsadzuje štyri väzbové miesta na kalmodulíne ako kofaktor. To teraz môže aktivovať myozínovú kinázu ľahkého reťazca, čo má za následok posun kontraktilných vlákien v bunke, čo umožňuje kontrakciu svalov. Ostatné menej známe enzýmy pod vplyvom kalmodulínu zahŕňajú guanylátcyklázu, Ca-Mg-ATPázu a fosfolipázy A2.
Vznik, výskyt, vlastnosti a optimálne úrovne
Kalmodulín sa nachádza vo všetkých eukaryotoch, ktoré zahŕňajú všetky rastliny, zvieratá, huby a skupinu améboidných organizmov. Pretože molekula kalmodulínu v týchto organizmoch má obvykle relatívne podobnú štruktúru, možno predpokladať, že ide o vývojovo starodávny proteín, ktorý vznikol na začiatku vývoja. Kalmodulin je spravidla prítomný v relatívne veľkom množstve v plazme bunky. V cytosóle nervových buniek je to napríklad obvyklé koncentrácie je asi 30 - 50 μM alebo 0.03 - 0.05 mol / l. Proteín je tvorený v kontexte transkripcie a translácie pomocou CALM gen, z ktorých sú doposiaľ známe tri alely označené ako CALM-1, CALM-2 a CALM-3.
Choroby a poruchy
Existujú niektoré chemické látky, ktoré môžu pôsobiť inhibične na kalmodulín, a preto sú známe ako inhibítory kalmodulínu. Ich inhibičný účinok je vo väčšine prípadov založený na skutočnosti, že transportujú vápnik z bunky a tým ho odstraňujú z kalmodulínu, ktorý je potom iba v neaktívnom stave. Medzi tieto inhibičné látky patrí napríklad W-7. Okrem toho niektoré fenotiazíny psychotropné drogy inhibovať kalmodulín. Rovnako rozsiahle sú regulačné funkcie kalmodulínu, aké rozmanité sú možné poruchy a poruchy, keď už proteín nemôže byť aktivovaný kofaktorom vápnikom, a teda regulované cieľové enzýmy sú zase menej aktívne. Napríklad nedostatočná aktivácia CAMKII môže mať za následok obmedzenie neuronálnej plasticity, ktorá je základom štúdium procesy. Znížená aktivácia MLCK zhoršuje kontrakciu svalov, ktorá môže viesť k poruchám pohybu. Nižšia aktivácia enzýmu kalcineurínu v dôsledku nedostatku kalmodulínu by ovplyvnila imunitnú odpoveď tela a nižšia aktivácia eNO by viesť na nižšie koncentrácie NO. To posledné spôsobuje problémy hlavne tam, kde oxid dusnatý má inak zabrániť nechcenému krv zrážanie a rozšírenie plavidlá za účelom lepšieho prekrvenia. Na tomto mieste by sa však malo spomenúť aj to, že za určitých podmienok môže frekvencín vápnikového senzoru prevziať biologické funkcie kalmodulínu a nahradiť tak molekulu.
