Náhrada enzýmu terapie sa používa na liečbu lyzozomálnych skladovacích chorôb, pri ktorých dochádza k patologickému hromadeniu degradačných produktov v lyzozómoch buniek z dôvodu nedostatku enzýmy, enzýmy chýbajúce z dôvodu genetických chýb sa kompenzujú formou pravidelného intravenózneho podania infúzie. Pretože napustený syntetický enzýmy nemôže prekročiť krv-mozog bariéra kvôli ich molekulárnej veľkosti, terapie štrajkuje iba pri lyzozomálnych skladovacích chorobách, ktoré neovplyvňujú centrálnu nervový systém.
Čo je to enzýmová substitučná liečba?
Náhrada enzýmu terapie sa používa na nahradenie chýbajúcich endogénnych enzýmov synteticky vyrobenými enzýmami. Lyzozómy sú špeciálne bunkové organely, v ktorých sa cudzie a endogénne látky štiepia a čiastočne recyklujú. Na degradáciu a transport látok sú potrebné špecifické hydrolyzujúce enzýmy. Sú to proteázy, nukleázy, lipázy a transportéry. Kvôli množstvu známych genetických defektov môžu niektoré enzýmy zlyhať, čo spôsobí akumuláciu niektorých degradačných produktov v patologických množstvách v lyzozómoch a ich hromadenie, kým sa nekontrolovaným spôsobom nedostanú do extracelulárnej matrice, tj do medzibunkových priestorov. Všetky genetické chyby viesť k zlyhaniu najmenej jednej nevyhnutnej hydrolázy sú zoskupené pod pojmom lyzozomálne skladovacie ochorenie. Enzýmová substitučná liečba (ERT) sa používa na nahradenie chýbajúcich endogénnych enzýmov synteticky vyrobenými enzýmami. Pretože hydrolázy pozostávajú z pomerne veľkých molekuly, nemôžu byť absorbované črevom bez toho, aby sa najskôr rozložili a inaktivovali, takže sa môžu podávať iba intravenóznou infúziou. Avšak veľkosť enzýmu molekuly taktiež im bráni v prechode cez krv-mozog bariéra, takže terapia môže byť účinná iba pri lyzozomálnych skladovacích chorobách, ktoré neovplyvňujú centrálnu nervový systém (CNS).
Funkcia, účinky a ciele
Je známych viac ako 50 rôznych lyzozomálnych metabolických porúch, z ktorých každá je dôsledkom monogenetického defektu. Ochorenia na ukladanie lyzozómov možno rozdeliť do siedmich rôznych tried v závislosti od nadmerne skladovaných látok na základe prítomného defektu enzýmu. Mukopolysacharidózy a oligosacharidózy sú primárne kandidátmi na ERT. Cieľom ERT je vždy kompenzovať špecifický nedostatok enzýmov pomocou umelo dodávaných enzýmov, aby sa dosiahlo zastavenie ochorenia alebo aspoň miernejší priebeh. Konkrétne sú k dispozícii náhradné enzýmy pre nasledujúce lyzozomálne skladovacie choroby:
- Gaucherova choroba
- Pompeho choroba
- Fabryho choroba
- Hurler-Pfaundlerov syndróm (mukopolysacharidóza I)
- Hunterova choroba (mukopolysacharidóza II)
- Maroteaux-Lamyho syndróm (mukopolysacharidóza VI)
- Niemann-Pick B
Gaucherova choroba je najbežnejšou lyzozomálnou chorobou ukladania. Vyskytuje sa v troch rôznych variantoch, z ktorých dva kurzy ovplyvňujú aj nervový systém. V ne neuropatickej forme je slezina je hlavne postihnutý, ktorý sa výrazne zväčšuje a vedie k sekundárnemu poškodeniu ako napr anémia a poškodenie kostná dreň. Medzi typické príznaky patrí kosť a bolesť kĺbov a obehové problémy. Akútny neuropatický variant ochorenia vykazuje ťažký priebeh a ponúka malú šancu na prežitie po prvých dvoch rokoch života. Pompeho choroba je spôsobená nedostatkom enzýmu alfa-1,4-glukozidázy, ktorý sa podieľa na mnohých metabolických procesoch. Pompeho choroba má za následok obrovské následky srdce zväčšenie (kardiomegália) a zlyhanie srdca. Existujú skoré, závažné príznaky, ktoré sa vyskytujú v prvých mesiacoch života, ako aj miernejšie formy, ktoré sa vyskytujú neskôr. Fabryho choroba je spôsobená genetickým defektom viazaným na X, takže choroba z ukladania môže byť ovplyvnená iba u chlapcov a mužov. Ochorenie zvyčajne vedie k prejavom ochorenia v pokročilom štádiu detstva, vrátane útokov z bolesť, keratómy koža, oblička problémy a srdce poškodenie svalov. Nedostatok enzýmu alfa-galaktozidáza A vedie k hromadeniu ceramid trihexozidu, ktorý vyvoláva príznaky, ktoré môžu tiež ovplyvniť autonómny nervový systém. Nie je neobvyklé, že a srdce záchvat, infarkt obličky alebo dokonca a mŕtvica vyvíjať sa v dôsledku poškodenia.Hurler-Pfaundlerov syndróm je tiež známy ako mukopolysacharidóza typu I a je výsledkom poruchy metabolizmu glykozamínu a glykánu. Toto ochorenie je spojené s rôznymi príznakmi vrátane závažných psychických retardácia a závažné zmeny kostry. Priebeh ochorenia je ťažký, takže priemerná dĺžka života sa uvádza v rozmedzí 11 až 14 rokov. Hunterova choroba zodpovedá mukopolysacharidóze typu 2 a rovnako ako Hurlerova choroba je spôsobená defektom viazaným na X. Ochorenie je charakterizované rôznou závažnosťou od skorého začiatku detstva u dospelých mužov mierny nástup. Z dôvodu väčšinou sa vyskytujúcich srdcových príznakov, ako sú chlopňové chyby a problémy s myokardom, sa očakávaná dĺžka života pohybuje od normálneho po mierne obmedzený. Maroteaux-Lamyov syndróm (MPS VI) patrí k mukopolysacharidózam, ktoré sa dedia autozomálne recesívnym spôsobom, pretože gen defekt nie je lokalizovaný na X chromozóme. Toto ochorenie je veľmi zriedkavé, s jedným prípadom na 455,000 XNUMX pôrodov. Mierne a závažnejšie formy ochorenia sú známe. Medzi symptomatické znaky patrí zväčšený pečeň a slezina, syndrómu karpálneho tunelaa abnormality srdcových chlopní. Niemann-Pick B je sfingomyelínová lipidóza, ktorá patrí medzi lyzozomálne skladovacie choroby a je spôsobená gen defekt na chromozóme 11. Zatiaľ čo typ B choroby postihuje hlavne pečeň a slezina, typ A má významné ďalšie neurónové problémy.
Riziká, vedľajšie účinky a nebezpečenstvá
Pretože mnoho z lyzozomálnych chorôb ukladateľných liečiteľných enzýmovou substitučnou terapiou má ťažký priebeh, ak nie sú liečené, so zodpovedajúcim zvýšením úmrtnosti, najväčším rizikom pri ERT je to, že zvolený substitučný enzým nebude fungovať alebo bude pôsobiť príliš slabo. Ďalšie riziko spočíva menšie v samotnej liečbe ako v tom, že sa základné ochorenie zistí príliš neskoro, takže hoci ERT dokáže zastaviť ochorenie v jeho priebehu, už spôsobené škody nemožno zvrátiť. Asi jeden z dvoch liečených pacientov dočasne reaguje na infúzie s príznakmi ako napr horúčka a zimnica. Príčiny toho nie sú zatiaľ úplne pochopené. Niektorí pacienti reagujú tvorením protilátky, a sú známe prípady, v ktorých pacienti reagovali koža vyrážky a bronchospazmus.
