Spinálna svalová atrofia: príčiny

Patogenéza (vývoj choroby)

chrbticovej svalová dystrofia je autozomálne recesívne dedičná porucha, ktorá ovplyvňuje „prežitie motorický neurón”(SMN1) gen na chromozóme 5. SMN (prežitie Motorický neurón) proteín vyjadrený gen je nevyhnutný pre funkciu alfa-motoneurónov (základ aktívnych kontrakcie kostrového svalstva).

Viac ako 90% je spôsobených rastrovými mutáciami, konkrétne deléciami (stratou nukleobáz), ktoré vedú k proteínu, ktorý má výrazne zmenenú štruktúru, čo ho robí nefunkčným. Zvyšné percentá sú primárne mutácie missense (mutácie meniace význam: Bodová mutácia, ktorá spôsobuje inkorporáciu inej aminokyseliny do proteínu). V tomto prípade je bielkovina mierne zmenená v štruktúre, ale je tiež nefunkčná. Oba sú spojené s degeneráciou alfa-motoneurónov.

1 / 40-1 / 60 populácie sú nositeľmi alely spôsobujúcej spinálna svalová atrofia (jeden z dvoch zodpovedajúcich génov homológneho chromozómy).

Okrem SMN1 genje tiež prítomný gén SMN2, ktorý sa od neho líši iba niekoľkými nukleotidmi. Plní rovnakú funkciu. Bez ohľadu na mutácie v géne SMN1 sa v 90% prípadov po transkripcii (syntéza RNA pomocou DNA ako šablóny) v bunkovom jadre vyskytne alternatívne zostrih.

To znamená, že exón je nevyhnutný pre funkciu proteínu (kódujúci úsek DNA, ktorý tak rozhoduje o aminokyseliny zabudovaný do proteínu) 7 je vyrezaný spliceozómom (komplex RNA-proteín nevyhnutný pri zostrihu) „preskočením exónu“, a preto už nie je súčasťou hotovej mRNA. Opäť sa vytvorí nefunkčný proteín.

Jednotlivci s spinálna svalová atrofia preto nemajú žiadny funkčný proteín SMN1 a kompenzácia proteínom SMN2, ktorý je funkčný iba z 10%, nie je možná.

Počet kópií génu SMN2 sa však líši od človeka k človeku. Všeobecne možno konštatovať, že čím nižšia je symptomatológia a miernejší priebeh, tým vyšší je počet génov SMN2 - to je prípad:

  • Približne 80% pacientov s SMA typu 1 má 1 - 2 kópie génu SMN2.
  • Približne 82% pacientov s SMA typu 2 nesie 3 kópie génu SMN2.
  • Asi 96% pacientov s SMA typu 3 nesie 3 - 4 kópie génu SMN2.

Etiológia (príčiny)

Biografické príčiny

  • Genetická záťaž od rodičov, starých rodičov
    • Genetické riziko závislé od polymorfizmu génov: gény / SNP (polymorfizmus jedného nukleotidu):
      • Gény: SMN1 (pozri vyššie).
      • SNP: 26 možných SNP v géne SMN1.