úvod
Biotransformácia je endogénny farmakokinetický proces, ktorý vedie k zmene chemickej štruktúry aktívnych farmaceutických zložiek. Hlavným cieľom organizmu je dosiahnuť, aby boli cudzie látky hydrofilnejšie a smerovať ich k vylučovaniu močom alebo stolicou. Inak by sa mohli ukladať v tele a pôsobiť škodlivo. Droga, ktorá sa dostáva do tela, sa môže počas biotransformácie metabolizovať na desiatky látok. To vrhá nové svetlo na liekovú terapiu a náš obraz aktívnych zložiek. Liečivo je teda v skutočnosti potenciálnou zmesou aktívnych zložiek. Nové zlúčeniny sa môžu líšiť vo svojich farmakokinetických a farmakodynamických vlastnostiach od pôvodnej zlúčeniny. Niekedy majú dokonca úplne iný farmakologický účinok ako pôvodná účinná látka. Biotransformáciu telo samozrejme neprijalo špeciálne pre liečivé látky. Podliehajú jej všetky exogénne látky bez fyziologickej funkcie, takzvané xenobiotiká. Ústredným orgánom pre biotransformáciu je pečeň. Okrem toho je však zapojených mnoho ďalších orgánov vrátane čreva alebo krv.
Dôležitosť liekovej terapie
most drogy sú čiastočne alebo úplne metabolizované a iba menšina zostáva nezmenená a vylučuje sa identicky (napr. atovakvón). Metabolizmus je pre liekovú terapiu relevantný z nasledujúcich dôvodov: Tzv prodrug sa aktivujú iba krokom metabolickej premeny. Medzi príklady patrí Inhibítory ACE. Metabolit má nižšiu farmakologickú aktivitu ako pôvodná látka. Biotransformácia je dôležitá pre eliminácia účinných látok. Metabolity účinných látok môžu byť tiež toxické, čo je v rozpore so skutočným cieľom biotransformácie. Typickým príkladom je NAPQI pečeň toxický metabolit paracetamol. Pri terapeutických dávkach sa dá neutralizovať, ale predávkovanie je akútne život ohrozujúce, pretože detoxikácia je preťažený. Substráty metabolické enzýmy sú náchylní na drogu-drogu interakcie. Ak je enzým inhibovaný alebo indukovaný iným liečivom, potom koncentrácie substrátov a zmien aktívnych alebo neaktívnych metabolitov. To môže ovplyvniť účinok a zvýšiť nežiaduce účinky. Aktivita enzýmov sa líši interindividuálne. Ak je metabolická aktivita u pacienta veľmi vysoká, účinok lieku môže chýbať, pretože dávka sa rýchlo degraduje.
Funkcionalizácia (fáza I)
Funkcionalizácia je zavedenie alebo vystavenie funkčných skupín v molekule liečiva. Chemicky ide hlavne o oxidácie, redukcie alebo hydrolýzu. Rodina enzýmov cytochrómov P450 (CYP) má pre metabolizmus liekov ústredný význam. Dôležitými členmi sú napríklad CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 a CYP3A. Okrem cytochrómov aj ďalšie enzýmy ako je napríklad alkohol dehydrogenáza (RDA) a monoaminooxidázy (MAO). Príklad: oxidácia celekoxib na 4'-hydroxycelekoxib.
Konjugácia (fáza II).
Konjugácia spočíva v enzymatickej a kovalentnej väzbe liečiva alebo metabolitu na molekulu. Najdôležitejšia konjugačná reakcia je glukuronidácie. V tomto procese sa účinná látka alebo metabolit liečiva viaže na kyselinu glukurónovú. To zvyčajne robí látku viac voda-rozpustný a môže sa vylučovať močom. The enzýmy ktoré katalyzujú túto konjugáciu, sú UDP-glukuronozyltransferázy (UGT). Medzi ďalšie konjugačné reakcie patrí metylácia, sulfatácia a acetylácia. Všetky reakcie sú katalyzované transferázami. Príklad: glukuronidácie of morfium.
Fáza I a fáza II
Konjugácii môže predchádzať funkcionalizácia. Napríklad aromatický produkt je najskôr hydroxylovaný a potom konjugovaný s kyselinou glukurónovou. Táto postupnosť však nie je potrebná. Ak liečivo už nesie zodpovedajúcu funkčnú skupinu, je možná aj priama konjugácia a po I. fáze sa môže metabolit vylúčiť priamo.
Metabolizmus prvého prechodu
Počas perorálneho podávania správa, liečivo vstupuje do krvi z čreva a následne prechádza cez pečeň kým nedosiahne svoje miesto pôsobenia z krvi. V čreve a pečeni sa už môže značná časť množstva účinnej látky metabolizovať preč. Tento efekt sa označuje ako metabolizmus prvého priechodu, vysoký metabolizmus prvého priechodu robí drogu náchylnou na drogu-drogu interakcie, nepriaznivé účinkya intra- a interindividuálne rozdiely v účinnosti. Za určitých okolností ústne správa nemusí byť vôbec možné. Na obídenie prvého prechodu sa môžu použiť alternatívne dávkové formy. Patria sem napríklad čapíky, sublinguálne tablety, transdermálne náplasti, nosné sprejea injekcie.
