Tyrozínkináza

Čo je tyrozínkináza?

Tyrozínkináza je špecifická skupina enzýmy ktoré sú funkčne priradené proteínkinázam v biochemickom zmysle. Proteínové kinázy reverzibilne (možnosť spätnej reakcie) prenášajú fosfátové skupiny na OH skupinu (hydroxyskupinu) aminokyseliny tyrozín. Fosfátová skupina sa prevedie na hydroxyskupinu tyrozínu iného proteínu. Prostredníctvom tejto reverzibilnej fosforylácie opísanej vyššie môžu tyrozínkinázy rozhodujúcim spôsobom ovplyvňovať aktivitu proteíny a preto hrajú dôležitú úlohu v drahách prenosu signálu. Funkcia tyrozínkináz ako liečivých cieľov sa využíva hlavne terapeuticky, napr. V onkológii.

Úloha a funkcia

Tyrozínkinázy musia byť najskôr rozdelené na tyrozínkinázy viazané na membránu a na membránu, aby pochopili ich funkciu. Tyrozínkinázy viazané na membránu môžu mať svoju vlastnú aktivitu proteínkinázy, čím sa aktivuje funkcia kinázy ako súčasť komplexu receptorov na bunková membrána. V opačnom prípade môžu byť tyrozínkinázy viazané na membránu funkčne spojené s receptorovým komplexom, ale nemusia byť v ňom priamo lokalizované.

V tomto prípade tyrozínkináza a receptor vytvárajú väzbu, cez ktorú sa cez receptor prenáša špecifický signál na kinázu. V prípade tyrozínkinázy, ktorá nie je viazaná na membránu, je kináza umiestnená buď v cytoplazme alebo v jadre bunky. V závislosti na konštrukčnom návrhu s asociovanou funkciou je možné uviesť rôzne príklady tyrozínkináz.

Príklady membránovo viazaných tyrozínkináz sú inzulín receptor, receptor EGF, receptor NGF alebo receptor PDGF. To ukazuje, že signalizačné kaskády využívajúce tyrozínkinázy sú životne dôležité procesy v ľudskom tele. The inzulín receptor reguluje uvoľňovanie inzulínu z pankreasu v súvislosti so stravovaním.

Receptor EGF má špecifické väzbové miesta pre niekoľko ligandov, vrátane EGF alebo TNF-alfa. Ako proteínový ligand hrá EGF (epidermálny rastový faktor) významnú úlohu ako rastový faktor (proliferácia a diferenciácia buniek). TNF-alfa je na druhej strane jedným z najsilnejších prozápalových markerov v ľudskom tele a hrá dôležitú diagnostickú úlohu pri diagnostike zápalu.

PDGF je zase rastový faktor uvoľňovaný trombocytmi (krv doštičky), ktorý vyvoláva uzavretie rany a podľa najnovších poznatkov výskumu tiež hrá úlohu pri vzniku pľúcnej hypertenzie. Príklady tyrozínkináz neviazaných na membránu sú ABL1 a Janus kinázy. V zásade signálna kaskáda so špecifickými informáciami prebieha v prípade tyrozínkinázy vždy rovnakým stereotypným spôsobom.

Vhodný ligand sa musí najskôr viazať na receptor, ktorý sa zvyčajne nachádza na povrchu buniek. Toto spojenie je zvyčajne založené na kongruentnej proteínovej štruktúre ligandu a receptora (princíp key-lock) alebo väzbou na určité chemické skupiny receptora (fosfátové, sulfátové skupiny atď.). Štruktúra proteínu receptora sa väzbou zmení.

Najmä v tyrozínkinázach vytvára receptor homodiméry (dve identické proteínové podjednotky) alebo heterodiméry (dve rôzne proteínové podjednotky). Táto takzvaná dimerizácia môže viesť k aktivácii tyrozínkináz, ktoré sa, ako už bolo uvedené vyššie, nachádzajú priamo v receptore alebo na cytoplazmatickej strane (smerom k bunkovému vnútornému priestoru) receptora. Aktiváciou sú hydroxylové skupiny tyrozínových zvyškov receptora spojené s fosfátovými skupinami (fosforylácia).

Táto fosforylácia vytvára rozpoznávacie miesta pre intracelulárne lokalizované proteíny, ktoré sa na ne môžu následne viazať. Robia to prostredníctvom špecifických sekvencií (domény SH2). Po naviazaní na fosfátové skupiny sa spúšťajú vysoko zložité signálne kaskády bunkové jadro, čo následne vedie k fosforylácii.

Je potrebné poznamenať, že fosforylácia tyrozínkinázami môže mať vplyv na aktivitu proteíny v oboch smeroch. Na jednej strane môžu byť aktivované, ale na druhej strane môžu byť tiež deaktivované. Je teda zrejmé, že dysbalancia v aktivite tyrozínkinázy môže viesť k nadmernej stimulácii procesov spojených s rastovými faktormi, čo nakoniec vedie k zvýšenej proliferácii a de-diferenciácii (strate bunkového genetického materiálu) buniek tela. Toto sú klasické procesy vývoja nádoru. Avšak rozhodujúce miesto pri vývoji receptora tyrozínkinázy majú tiež chybné regulačné mechanizmy cukrovka mellitus (inzulín receptor), artérioskleróza, pľúcna hypertenzia, určité formy leukémie (najmä CML) alebo nemalobunkový pľúca rakovina (NSCLC).