Beta-sekretáza patrí do rodiny proteáz. Podieľa sa na tvorbe beta-amyloidu, ktorý hrá dôležitú úlohu pri prenose informácií v mozog. Beta-sekretáza a beta-amyloid súčasne hrajú dôležitú úlohu pri vývoji Alzheimerova choroba ochorenia.
Čo je beta-sekretáza?
Beta-sekretáza patrí do skupiny proteáz, ktoré sa rozkladajú proteíny na konkrétnych miestach. Nachádza sa v membráne endoplazmatického retikula a v Golgiho aparáte. Jeho aktívne miesto obsahuje dva zvyšky aspartátu. Toto aktívne miesto je lokalizované v extra-membránovej oblasti. Beta-sekretáza je tiež známa ako aspartátproteáza. Vo svojej aktívnej forme predstavuje dimér. Okrem beta-sekretázy existuje aj alfa- a gama-sekretáza. Všetky tri proteázy štiepia proteín APP (amyloidový prekurzorový proteín). Beta a gama sekretáza produkujú beta amyloidy. Presná funkcia aplikácie APP zatiaľ nie je známa. Zdá sa však, že amyloidy hrajú dôležitú úlohu pri prenose informácií. Je však lepšie známe, že beta-amyloidy hrajú dôležitú úlohu pri vývoji Alzheimerova choroba choroba. Môžu byť uložené ako amyloidové plaky v mozog.
Funkcia, efekty a úlohy
Funkciou beta-sekretázy je štiepenie proteínu APP na beta-amyloidy. Existujú dva beta-amyloidy, ktoré sa označujú ako amyloid-beta 40 a amyloid-beta 42. Tvoria sa pomocou dvoch enzýmy beta-sekretáza a gama-sekretáza. Beta-amyloidy majú antimikrobiálny účinok. Zároveň sa podieľajú na tvorbe myelínových obalov nervových vlákien. Amyloidy sú však tiež neurotoxické. Tvoria takzvané amyloidové plaky v mozog, ktorý môže viesť na Alzheimerova choroba choroba. Avšak tieto toxické plaky sa tvoria iba vtedy, keď sa proteín APP najskôr štiepi beta-sekretázou. Keď sa štiepi alfa-sekretázou, voda-rozpustný proteíny sú tvorené, ktoré netvoria plaky. Určité množstvo beta-amyloidu je však potrebné na prenos informácií do neurónov. Vedecké výskumy dokonca preukázali, že beta-amyloidy hrajú ústrednú úlohu pri prenose informácií v mozgu. Mechanizmus procesov však zatiaľ nie je dobre známy.
Vznik, výskyt, vlastnosti a optimálne úrovne
Beta-sekretáza je prítomná v každej bunke tela ako transmembránová zložka v endoplazmatickom retikule a Golgiho aparáte. Neustále generuje beta-amyloidy v normálnom metabolizme štiepením APP na antimikrobiálnu obranu. Tam sa depozícia beta-amyloidu nevyskytuje. Väčšina proteínu APP vyčnieva z bunky. Menšia časť je vo vnútri bunky. Je to takzvaná transmembránová molekula. Okrem beta-sekretázy štiepi alfa-sekretáza aj proteín APP na menší neamyloid molekuly, ale sú voda rozpustné a nie sú nikde uložené. Na rozdiel od beta-amyloidov, proteíny tvorené alfa-amyloidmi majú neuroprotektívne vlastnosti. Chránia mozog pred neurotoxickými plakmi. Počas štiepenia proteínu APP beta-sekretázou, a voda-rozpustný fragment sa tiež najskôr štiepi. Potom, v druhom kroku, sa zvyšková molekula štiepi gama-sekretázou na beta-amyloid a intracelulárnu doménu APP.
Choroby a poruchy
Úloha beta-sekretázy pri vývoji Alzheimerova choroba je dobre známe. Keď koncentrácie beta-amyloidov je zvýšená, môžu sa ukladať ako amyloidové plaky v mozgu. To vedie k smrti neurónov a tým k atrofii mozgu. Mechanizmus vývoja senilných plakov ešte nie je úplne objasnený. Beta-amyloidy majú v organizme dôležité funkcie. Hrajú predovšetkým ústrednú úlohu pri spracovaní informácií. Keď však ich koncentrácie príliš vysoké, ukladajú sa ako plaky medzi neurónmi. Existujú dve konkurenčné cesty štiepenia predchodcu APP. APP sa štiepi buď alfa-sekretázou na zložky rozpustné vo vode, alebo beta- a gama-sekretázou na beta-amyloidy. Obidve reakcie sú navzájom rovnovážne. Keď toto vyvážiť sa posúva v prospech druhej degradačnej cesty, Alzheimerova choroba sa vyvíja. Ako príčina bola objavená niekoľko mutácií. Žiadne mutácie ovplyvňujúce beta-sekretázu však nehrajú rolu. Okrem iného sa geneticky zmenený APP môže stať zvýšeným rizikom pre Alzheimerova choroba. Proteín APP je kódovaný a gen na chromozóme 21. Teda mutácia tohto gen môcť viesť na Alzheimerovu chorobu. Downov syndróm tiež má zvýšenú pravdepodobnosť vývoja demencie na základe senilných plakov. Tu je koncentrácie proteínu APP sa zvyšuje, pretože chromozóm 21 je prítomný trikrát. Príčina ochorenia nie je celkovo objasnená. Okrem genetických faktorov, zápalové procesy v mozgu, infekcie priónmi, cukrovka, zvýšené cholesterolu diskutujú sa tiež úrovne, trauma alebo vplyvy prostredia. Navrhuje sa napríklad, aby sa zvýšil hliník koncentrácie v potravinách môžu spôsobiť Alzheimerovu chorobu. Nakoniec však nevyhnutným predpokladom ochorenia je vždy tvorba senilných amyloidových plakov z beta-amyloidov. Alzheimerova choroba je charakterizovaná progresívnou demencie. Kognitívny výkon klesá a každodenné činnosti sa stávajú čoraz ťažšie zvládnuteľnými. Liečivá liečba choroby zatiaľ nie je možná. Iba chorobný proces sa dá spomaliť. V súčasnosti sa vyvíja úsilie na vývoj takzvaných inhibítorov beta-sekretázy. Toto sú drogy ktoré inhibujú aktivitu beta-sekretázy s cieľom zastaviť chorobný proces pri Alzheimerovej chorobe. Na trhu zatiaľ nie sú žiadne inhibítory beta-sekretázy. Zodpovedajúci vývoj liekov je stále v počiatočnej fáze. Podľa všeobecných odhadov sa teda uvedenie lieku proti Alzheimerovej chorobe predpokladá najskôr na rok 2018.
