Hľadá sa „cieľ“
Ešte predtým, ako sa uskutočnia testy s novými látkami, vedci zvažujú, aké vlastnosti má látka, ktorú hľadajú, alebo akú reakciu by mala v tele spustiť. Môže to byť napríklad zníženie krvného tlaku, zablokovanie určitej mediátorovej látky alebo uvoľnenie hormónu.
Výskumníci hľadajú vhodný „cieľ“, teda bod útoku v chorobnom procese, kde sa dá účinná látka aplikovať a tým pozitívne ovplyvniť priebeh choroby. Vo väčšine prípadov je cieľom enzým alebo receptor (dokovacie miesto na bunkách pre hormóny alebo iné prenášače). Niekedy pacientovi chýba aj určitá látka. V tomto prípade sa rýchlo ukáže, že hľadaný liek je určený na kompenzáciu tohto nedostatku. Známym príkladom je inzulín pri diabetes mellitus.
Vyhľadajte účinnú látku
Testované látky sa zvyčajne vyrábajú chemicky – tj synteticky. Už nejaký čas však naberajú na význame aj látky upravené genetickým inžinierstvom. Získavajú sa pomocou geneticky modifikovaných buniek (ako sú niektoré baktérie) a tvoria základ biofarmaceutík (biologických liekov).
Optimalizácia
Vo väčšine prípadov musia byť nájdené „zásahy“ ešte optimalizované. Niekedy sa napríklad účinnosť látky dá zvýšiť miernou zmenou jej štruktúry. Pri týchto experimentoch vedci často pracujú s počítačovými simuláciami, pomocou ktorých možno vopred odhadnúť vplyv chemickej zmeny na látku. Ak je predpoveď dobrá, látka sa prispôsobuje v reálnom živote, teda v laboratóriu. Potom sa znova skúma jeho účinok na cieľ.
Týmto spôsobom vedci postupne vylepšujú novú účinnú látku, čo zvyčajne trvá niekoľko rokov. V najlepšom prípade sa nakoniec dostanú do bodu, keď je látka pripravená na ďalší krok: je registrovaná na patent a následne podrobená predklinickým štúdiám ako takzvaný kandidát na liečivo.
Predklinické štúdie
- Ako sa vstrebáva?
- Ako sa distribuuje v tele?
- Aké reakcie vyvoláva?
- Metabolizuje sa alebo sa rozkladá?
- Vylučuje sa?
Po druhé, vedci presne skúmajú, aký účinok má látka na cieľ, ako dlho to trvá a aká dávka je potrebná.
Predklinické štúdie však slúžia predovšetkým na zodpovedanie otázok o toxicite kandidátskeho lieku. Je látka toxická? Môže spôsobiť rakovinu? Je schopný zmeniť gény? Môže to poškodiť embryo alebo plod?
Mnoho kandidátov na lieky zlyhá v testoch toxicity. Len tie látky, ktoré prejdú všetkými bezpečnostnými testami, môžu vstúpiť do ďalšej vývojovej fázy so štúdiami na ľuďoch (klinické skúšky).
Kedykoľvek je to možné, predklinické testy sa vykonávajú v skúmavkách, napríklad na bunkových kultúrach, bunkových fragmentoch alebo izolovaných ľudských orgánoch. Niektoré otázky sa však dajú objasniť iba testami na celom živom organizme – a to si vyžaduje pokusy na zvieratách.
Klinické štúdie
V klinických štúdiách sa kandidátsky liek prvýkrát testuje na ľuďoch. Rozlišujú sa tri fázy štúdia, ktoré na seba nadväzujú:
- Fáza I: Kandidátsky liek sa testuje na malom počte zdravých dobrovoľníkov (testovaných subjektov).
- Fáza III: Testovanie sa v súčasnosti vykonáva na veľkom počte pacientov.
Každá fáza štúdie musí byť vopred schválená príslušnými orgánmi: Na jednej strane to zahŕňa zodpovedný národný orgán – buď Spolkový inštitút pre liečivá a zdravotnícke pomôcky (BfArM) alebo Inštitút Paula Ehrlicha (PEI), v závislosti od lieku. kandidáta. Po druhé, každé klinické skúšanie si vyžaduje schválenie etickou komisiou (pozostávajúcou z lekárov, právnikov, teológov a laikov). Tento postup má poskytnúť najlepšiu možnú ochranu najmä účastníkom pokusu.
Farmaceutický výrobca, ktorý vyvinul kandidátsky liek, môže sám vykonávať klinické skúšky. Alebo môže poveriť „organizáciu klinického výskumu“ (CRO), aby tak urobila. Ide o spoločnosť, ktorá sa špecializuje na vykonávanie klinických skúšok.
I. fáza štúdia
Testovanými subjektmi vo fáze I je zvyčajne 60 až 80 zdravých dospelých, ktorí sa dobrovoľne zúčastnili. Potom, čo boli účastníci štúdie plne informovaní a dali svoj súhlas, sa im na začiatku podáva len malé množstvo účinnej látky.
Tableta, striekačka alebo masť?
Po úspešnom ukončení fázy I prichádza na rad takzvaná galenika: vedci teraz pracujú na optimálnom „balení“ účinnej látky – či by sa mala podávať ako tableta, kapsula, čapík, injekčná striekačka alebo infúzia do žily?
Odpoveď na túto otázku je veľmi dôležitá: forma podania má výrazný vplyv na to, ako spoľahlivo, ako rýchlo a ako dlho dokáže účinná látka v organizme plniť svoju úlohu. Ovplyvňuje aj typ a silu možných vedľajších účinkov. Napríklad niektoré aktívne zložky sú oveľa lepšie tolerované ako injekcia, ako keby sa dostali do tela vo forme tabliet cez gastrointestinálny trakt.
Galeničania tiež kontrolujú, či a aké pomocné látky treba do nového prípravku pridávať. Môže to byť napríklad niečo, čo zlepšuje chuť lieku alebo slúži ako nosič alebo konzervačná látka.
Viac o hľadaní správneho „balenia“ novej účinnej látky a vhodných pomocných látok sa dočítate v článku Galenika – výroba liečiv.
Štúdie fázy II a fázy III
Po zdravých dobrovoľníkoch vo fáze I je rad na pacientoch, aby testovali kandidáta na liek od fázy II:
- Fáza III: Tu sa testuje to isté ako vo fáze II, len na podstatne väčšom počte pacientov (niekoľko tisíc). Okrem toho sa venuje pozornosť možným interakciám s inými liekmi.
V oboch fázach sa porovnávajú rôzne spôsoby liečby: iba niektorí pacienti dostanú nový liek, zvyšok dostane buď zvyčajný alebo zvyčajný štandardný liek alebo placebo – liek, ktorý vyzerá presne ako nový liek, ale neobsahuje žiadnu účinnú látku (placebo). Pacient ani ošetrujúci lekár spravidla nevedia, kto čo dostáva. Takéto „dvojito zaslepené štúdie“ majú zabrániť tomu, aby nádeje, obavy či skeptické postoje lekárov a pacientov ovplyvňovali výsledok liečby.
Udelenie súhlasu
Aj keď nový liek prešiel všetkými predpísanými štúdiami a testami, nemôže sa len tak predávať. Na tento účel musí farmaceutická spoločnosť najprv požiadať príslušný orgán o povolenie na uvedenie na trh (pozri nižšie: Možnosti schválenia). Tento orgán starostlivo preskúma všetky výsledky štúdie a potom v najlepšom prípade udelí výrobcovi povolenie na uvedenie nového lieku na trh.
Fáza IV
V prípade potreby potom regulačný úrad požaduje, aby výrobca na tieto novoobjavené vedľajšie účinky upozornil v príbalovom letáku. Môže však tiež obmedziť používanie: Ak sa napríklad objavia zriedkavé, ale závažné vedľajšie účinky v oblasti obličiek, úrad môže rozhodnúť, že liek sa už nesmie používať u ľudí s existujúcim ochorením obličiek.
V extrémnych prípadoch môžu úrady tiež úplne zrušiť schválenie lieku, ak sa časom zistili neprijateľné riziká. Niekedy však výrobca takýto prípravok dobrovoľne stiahne z trhu.
Lekári do protokolov zaznamenávajú aj to, ako sa nový liek osvedčuje pri každodennom užívaní ich pacientov. Výrobca využíva výsledky takýchto pozorovacích štúdií napríklad na zlepšenie dávkovania alebo liekovej formy prípravku.
Niekedy sa aj v každodennej praxi ukáže, že účinná látka pomáha aj proti iným ochoreniam. Výrobca potom zvyčajne vykonáva ďalší výskum v tomto smere – s novými štúdiami fázy II a III. V prípade úspechu môže výrobca požiadať aj o schválenie tejto novej indikácie.
Možnosti schválenia
Farmaceutická spoločnosť môže v zásade požiadať o povolenie na uvedenie nového lieku na trh buď pre celú EÚ, alebo len pre jeden členský štát:
Žiadosti o registráciu sa podávajú priamo Európskej liekovej agentúre (EMA). Do následného preskúmania sú zapojené aj regulačné orgány členských štátov EÚ. Ak je žiadosť schválená, produkt sa môže predávať kdekoľvek v EÚ. Tento schvaľovací proces trvá v priemere jeden a pol roka a je povinný pre niektoré lieky (napr. pre biotechnologicky vyrobené prípravky a lieky proti rakovine s novými účinnými látkami).
Národný autorizačný postup
Žiadosť o autorizáciu sa podáva vnútroštátnym orgánom, a teda iba v príslušnej krajine. V Nemecku sú za to zodpovedné Spolkový inštitút pre liečivá a zdravotnícke pomôcky (BfArM) a Inštitút Paula Ehrlicha (PEI). BfArM je zodpovedný za väčšinu liekov na humánne použitie, PEI za séra, vakcíny, testovacie alergény, testovacie séra a testovacie antigény, krv a krvné produkty, tkanivá a lieky na génovú terapiu a bunkovú terapiu.
Povolenie lieku vo viacerých krajinách EÚ
Okrem toho existujú dve ďalšie možnosti, ak chce farmaceutická spoločnosť získať povolenie na uvedenie na trh vo viacerých krajinách EÚ:
- Postup vzájomného uznávania: Ak už existuje národné povolenie na uvedenie lieku na trh v krajine Európskeho hospodárskeho priestoru, ostatné členské štáty to môžu uznať ako súčasť „Postupu vzájomného uznávania“ (MRP).
Žiadosť o registráciu nového lieku je pre farmaceutické spoločnosti veľmi drahá. Napríklad spracovanie žiadosti o registráciu úplne novej účinnej látky v EMA stojí v najjednoduchšom prípade okolo 260,000 XNUMX eur.
Štandardná autorizácia
Niektoré lieky sa uvoľňujú do predaja prostredníctvom štandardného povolenia na uvedenie na trh: Nejde o novo vyvinuté prípravky, ale o tie, ktorých výroba je založená na určitých monografiách stanovených zákonodarcom. Okrem toho tieto lieky nesmú predstavovať riziko pre ľudí alebo zvieratá. V monografii (napr. pre paracetamolové čapíky 250 mg) je presne definované zloženie a dávkovanie predmetného prípravku – rovnako ako oblasť použitia.
Napríklad lekárnici môžu tiež pripraviť a potom predávať soľný roztok podľa pokynov v príslušnej monografii liekopisu. Použitie takéhoto štandardného oprávnenia však musia deklarovať regulačnému úradu a príslušnému štátnemu orgánu.
Iné spôsoby povoľovania liekov
Okrem konvenčného postupu povoľovania ponúka EÚ aj možnosti, ako sprístupniť nový liek skôr ako zvyčajne. Nejde len o zrýchlené oprávnenia. Skôr existujú rôzne spôsoby, ako zabezpečiť, aby pacienti mohli využívať účinné látky aj bez schválenia tradičného lieku. Odborníci hovoria o takzvaných adaptívnych dráhach:
Programy utrpenia (súcitné použitie)
Tu dostávajú veľmi špecifickí pacienti lieky, ktoré v skutočnosti ešte stále prechádzajú klinickými skúškami. Predpokladom je, že neexistuje iná možnosť liečby a pacient sa nemôže zúčastniť príslušnej štúdie o tomto lieku. O tieto výnimky je potrebné požiadať osobitne pre každého jednotlivého pacienta.
Podmienečné schválenie (podmienečné schválenie)
- Podmienečné povolenie na uvedenie na trh je časovo obmedzené.
- Výrobca musí poskytnúť chýbajúce dôkazy potrebné na vydanie riadneho povolenia na uvedenie na trh
Podmienečné schválenie sa používa napríklad pri pandémiách s cieľom rýchleho poskytnutia vhodného lieku proti infekčnej chorobe.
Schválenie lieku za výnimočných okolností (schválenie za výnimočných okolností)
Tento špeciálny postup sa používa napríklad pri zriedkavých ochoreniach. Keďže je len veľmi málo pacientov, farmaceutická spoločnosť nemôže predložiť množstvo údajov, ktoré by inak boli potrebné na testovanie. Pri tomto type schvaľovania lieku však musí výrobca vo všeobecnosti každoročne kontrolovať, či sú k dispozícii nové údaje a zistenia.
Zrýchlené schválenie lieku (zrýchlené hodnotenie)
Schvaľovacie dokumenty sú tu kontrolované a posudzované rýchlejšie zodpovedným výborom EMA – za 150 dní namiesto zvyčajných 210. Táto cesta je možná, ak existuje sľubná účinná látka na ochorenie, ktoré ešte nebolo riadne liečené.
Prioritné lieky (PRIME)
Priebežné hodnotenie
V prípade naliehavo potrebných liekov a vakcín môže EMA – ako už bolo spomenuté – schváliť účinné látky „podmienečne“ alebo spolupracovať s výrobcami v počiatočnom štádiu pred konečným schválením. V dôležitých prípadoch sa pred týmito schváleniami začína takzvané postupné preskúmanie. Odborníci vyhodnotia existujúce údaje predtým, ako výrobca môže predložiť všetky ďalšie relevantné dokumenty na schválenie. Okrem toho priebežne preverujú všetky nové výsledky, ktoré vyplynú z ďalších štúdií.
Agentúra EMA napríklad použila postup priebežného preskúmania na podmienečné schválenie vírusového lieku Remdesivir počas pandémie koronavírusu. V rámci schvaľovacieho procesu pre vakcíny proti koronavírusu experti tiež preskúmali výsledky, ktoré už boli k dispozícii a následne získané počas prebiehajúcich skúšok fázy III.
Lieky pre deti
Nové lieky zvyčajne prechádzajú niekoľkými štúdiami, kým sa povolia ich uvedenie na trh. Jednej skupine pacientov sa však vo výskume dlhodobo venuje menšia pozornosť: Deťom a dospievajúcim. Na liečbu maloletých sa dávka lieku testovaného na dospelých často jednoducho znížila.
Schvaľovacie testy na maloletých majú zmysel, pretože organizmus detí a mladistvých často reaguje na drogu inak ako telo dospelých. Účinnosť a znášanlivosť môžu byť preto rôzne. Dávkovanie sa preto zvyčajne musí upraviť pre maloletých. V mnohých prípadoch je potrebná aj iná lieková forma pre deti – napríklad kvapky alebo prášok namiesto veľkých tabliet, ktoré dostávajú dospelí pacienti.
Rastlinné lieky
Pri vývoji nových rastlinných liekov (fytoterapeutík) je dôkaz účinnosti, ktorý sa vyžaduje vo forme klinických štúdií, zložitý:
Zatiaľ čo chemické lieky zvyčajne neobsahujú viac ako jednu alebo dve čisté látky, každá rastlina produkuje zmes účinných látok. Vo väčšine prípadov sa táto zmes tiež líši v rôznych častiach rastliny. Napríklad žihľavová bylina môže pôsobiť na obličky, koreň žihľavy zasa na hormonálny metabolizmus prostaty. Okrem toho sa tieto zmesi účinných látok veľmi líšia v závislosti od pôvodu a prípravy rastliny, čo tiež ovplyvňuje ich účinnosť.
Keďže monografie Komisie E neboli aktualizované od roku 1994, namiesto nich sa teraz používajú monografie Výboru pre rastlinné lieky (HMPC). Ide o výbor Európskej liekovej agentúry zodpovedný za rastlinné lieky. Je zodpovedný za vedecké hodnotenie takýchto liekov.
Tradičné rastlinné lieky je potrebné odlíšiť od moderných rastlinných liekov: Namiesto povolenia je tu potrebná registrácia. Viac o tom v ďalšej časti.
Registrácia namiesto autorizácie
Ako „špeciálne terapeutické indikácie“ sú tradičné rastlinné lieky, ako sú homeopatické prípravky, oslobodené od povinnosti získať povolenie na uvedenie na trh. Namiesto toho vyžadujú registráciu:
Rovnako ako pri povolení „normálnych“ liekov je potrebné predložiť dôkaz o bezpečnosti a primeranej farmaceutickej kvalite homeopatického alebo tradičného rastlinného lieku.
Na druhej strane klinické štúdie na preukázanie účinnosti, ako to vyžaduje schválenie tradičného lieku, nie sú potrebné pre homeopatické ani tradičné rastlinné lieky, ktoré má spoločnosť predávať.
Na rozdiel od tradičných liekov používaných v konvenčnej medicíne, alternatívnym liekom zvyčajne chýbajú rozsiahle vedecké dôkazy o účinnosti, najmä preto, že nie je potrebný žiadny zložitý postup schvaľovania lieku.
