Malígny melanóm: lieková terapia

Terapeutické ciele

  • Zlepšenie prognózy
  • paliatívna

Terapeutické odporúčania [usmernenie S3]

  • Prvá línia terapie: excision in toto (chirurgické odstránenie nádoru v celom rozsahu, tj. dodržanie bezpečnej vzdialenosti).
  • Terapia pre lokoregionálne metastázy (stupeň III) [usmernenie S3].
    • Satelit a prenos metastázy (regionálne nádorové metastázy vytvorené vo vzdialenosti viac ako 2 cm od primárneho nádoru a nachádzajúce sa v odtokových lymfatických cestách): ak existuje možnosť resekcie R0 (žiadny reziduálny nádor) → chirurgické ošetrenie satelitných a tranzitných metastáz.
    • lymfa uzol metastázy: Napadnutie sentinelová lymfatická uzlina s maximálnym priemerom metastázy 0.1 mm by sa mala ponúkať od 1.0 mm lymfa pitva uzlamelanóm-špecifické prežitie zostáva nedotknuté (si. u. „Chirurgické terapie").
  • Stupeň II (IIA, IIB, IIC): adjuvans systémovej terapie.
  • Stupeň III (IIIA, IIIB, IIIC, IIID): lieky, ktoré sa predtým úspešne používali v štádiu IV, dostali schválenie pre adjuvantnú situáciu v štádiu III (ako adjuvantná / doplnková alebo podporná systémová terapia):
    • Pacientom s AJCC 2017 s nádorovým ochorením štádia III by mala byť ponúknutá adjuvantná liečba protilátkou anti-PD1.
    • Pacientom s AJCC 2017 s nádorovým ochorením štádia III s mutáciou BRAF V600E alebo V600K by mala byť ponúknutá adjuvantná liečba s inhibítormi BRAF a MEK.
      • Dabrafenib + trametinib
      • nivolumab
      • pembrolizumab
  • Fáza IV (vzdialená metastázy chirurgia, rádioterapia (radiatio), adjuvans nivolumab, chemoterapie, kombinovaná chemoimunoterapia a „Cielená terapia“.
    • Pacientom s nádorom štádia IV AJCC 2017 (NED) by mala byť ponúknutá adjuvantná liečba anti-PD1 protilátkou.
    • Pokiaľ ide o mutáciu BRAF V600, terapia inhibítorom BRAF v kombinácii s inhibítorom MEK alebo inhibítorom kontrolného bodu (monoterapia PD-1 alebo PD1 + CTLA-4. protilátková terapia). V súčasnosti nie sú k dispozícii žiadne údaje o najlepšej postupnej liečbe inhibítormi BRAF / MEK a inhibítormi kontrolných bodov.
    • Pri mutácii c-KIT citlivej na inhibítor c-KIT je inhibítor c-KIT kinázy4 možnosťou cielenej liečby po neúspešnej imunoterapii inhibítormi kontrolného bodu.
    • In melanóm u pacientov s neresekovateľnými metastázami (dcérske nádory, ktoré sa nedajú chirurgicky odstrániť) je potrebné vyhodnotiť možnosť imunoterapie inhibítormi kontrolných bodov. V tejto súvislosti PD-1 protilátky alebo ich kombináciu s ipilimumab sú lepšie ako monoterapia ipilimumabom z hľadiska prežitia bez progresie (prežitie bez progresie ochorenia). Okrem toho PD-1 protilátky v monoterapii sú lepšie ako ipilimumab v celkovom prežití.
      • Úplná remisia sa vyskytuje približne u troch zo štyroch melanóm pacientov liečených inhibítorom PD-1, čo znamená, že sa po 3 rokoch nezopakujú, tj. pacient porazil rakovina s vysokou pravdepodobnosťou. Keď sa vyskytla recidíva (recidíva choroby), miera úplnej remisie bola približne 4-krát nižšia ako pri prvom pokuse o liečbu.
    • Ak sú lepšie terapeutické režimy (inhibítory BRAF / MEK alebo PD-1 protilátky) nie sú možnosťou, monochemoterapia s dakarbazín môžu byť ponúkané ako zavedená systémová terapia pacientom s melanómom s neresekovateľnými metastázami.
  • Neoperovateľnosť: systémová terapia s (pozri nižšie):
    • nivolumab
    • pembrolizumab
    • ipilimumab
    • Dabrafenib + trametinib
    • Enkorafenib + binimetinib
    • Nivolumab + ipilimumab
    • Vemurafenib + kobimetinib
    • (T-VEC) *

* Intratumorálna (do nádoru) injekcia môže vyvolať sekundárny systémový účinok. Cytostatiká sa podávajú pri malígnom melanóme pre nasledujúce indikácie:

  • Neoperovateľné opakujúce sa nádory (recidíva nádoru).
  • Nefungovateľné regionálne metastázy (dcérske nádory).
  • Vzdialené metastázy

U pokročilého malígneho melanómu sa používajú nasledujúce režimy:

  • Režim BHD s BCNU, hydroxymočovinou a DTIC.
  • Tučný režim s bleomycínom, vinkristínom, CCNU, DTIC
  • Režim DVP s DTIC, vindesínom a cisplatina.
  • Režim CarboTax s karboplatina a paklitaxel.
  • Režim GemTreo s gemcitabínom a treosulfánom

Ďalej sa používajú: dakarbazín, temozolomid (TMZ), fotemustín.

Pacienti s pokročilými malígny melanóm (štádium IV) profitujú rovnako z liečby prvej línie s cieľovou terapiou (pozri nižšie) alebo imunoterapie v porovnaní s chemoterapie (viď vyššie). Celkovo bolo signifikantne lepšie celkové prežívanie s BRAF / MEK alebo inhibítormi kontrolných bodov (o 31% vyššie prežitie). Nie sú tu uvedené žiadne podrobné informácie o účinných látkach a dávkach, pretože terapeutické režimy sa neustále upravujú. Ďalšie terapeutické prístupy („cielená terapia“).

  • Inhibítory BRaf, protilátky CTLA-4:
    • vemurafenib (selektívny inhibítor onkogénu B-Raf, serín / treonínkináza) - liečivo interferuje so signálnymi dráhami melanómov. Polovica všetkých melanómov má mutáciu v BRAF gen. To zapne signalizačnú cestu, ktorá spôsobí nekontrolované delenie bunky. „vemurafenib zacieľuje na túto mutáciu a vypína signalizačnú cestu [účinná látka schválená v EÚ od februára 2012]. Dabrafenib je ďalší dostupný liek Varovanie pred vemurafenibom:
      • Môže podporovať nástup chronickej lymfocytovej leukémie (CLL).
      • Prípady závažného radiačného poškodenia u pacientov, ktorí podstúpili rádioterapiu pred, počas alebo bezprostredne po liečbe vemurafenibom
    • dabrafenib (Inhibítor kinázy BRAF; u pacientov, u ktorých je v bunke melanómu prítomná špecifická genetická zmena (mutácia B-RAF)) - Indikácia: neresekovateľný alebo metastatický melanóm.
    • ipilimumab (blokuje proteín CTLA-4 (cytotoxický antigén T-lymfocytov-4), ktorý znižuje aktivitu T-buniek) - Indikácia: pokročilý (neresekovateľný alebo metastatický) melanóm.
    • Inhibítor dráhy MAPK trametinib sa používa pri pokročilom alebo metastatickom melanóme s mutáciou BRAF V600 ako monoterapia alebo v kombinácii s dabrafenib.
    • Kobimetinib (inhibítor kinázy zo skupiny inhibítorov MEK) bol schválený od novembra 2015 v kombinácii s vemurafenib na liečbu pokročilých malígny melanómu dospelých s metastatickým alebo neoperovateľným melanómom s mutáciou BRAF V600. Písmeno z červenej ruky: Dôkazy o závažných príhodách krvácania (vrátane intrakraniálnych a gastrointestinálne krvácanie) a zvýšil sa kreatín hladiny fosfokinázy (CPK) a rabdomyolýza pri liečbe kobimetinib.
  • Inhibítory imunitného kontrolného bodu PD-1 (liečba anti-PD-1):
    • Nivolumab - Indikácie:
      • Dospelí pacienti s pokročilým (neresekovateľným alebo metastatickým) melanómom bez ohľadu na stav mutácie BRAF. Pacienti bez predchádzajúcej liečby s nádorom divokého typu BRAF V600 majú pri liečbe nivolumab.
      • Adjuvantná liečba melanómu pomocou lymfa postihnutie uzliny alebo metastázy po úplnej resekcii u dospelých.
    • Vedľajšie účinky: únava (24.8%), svrbenie (17%), hnačka (13%), exantém (13%), nevoľnosť (12%).
    • Pembrolizumab - pacienti starší ako 60 rokov reagujú lepšie ako mladší - indikácie:
      • Na liečbu pokročilých, neresekovateľných alebo už metastázujúcich malígny melanóm.
      • Na monoterapiu na adjuvantnú liečbu melanómu v štádiu nádoru III s postihnutím lymfatických uzlín po úplnej resekcii u dospelých.
      • Ako klinický ukazovateľ úspechu liečby sa doteraz stanovilo iba ochorenie vitiligo / biela škvrna (pravdepodobne v kombinácii s leukotrichiou / bielením vlasy na tvári, hlava a telo).
  • Kombinácia PD-1 („programovaný proteín bunkovej smrti 1“) protilátková terapia s CTLA4 („cytotoxický proteín spojený s T-lymfocytmi 4“), inhibítorom ipilimumab, sa ukázal byť lepší, pokiaľ ide o prežitie bez progresie.
  • Pozri tiež časť „Ďalšia liečba.

Vedľajšie účinky inhibície BRAF: artralgia (bolesť kĺbov), alopécia (vypadávanie vlasov), exantém (vyrážka), únava (únava), fotosenzitivita, nevoľnosť a svrbenie; papilómy a spinocelulárne karcinómy.

Iné indikácie

  • 25-mesačné podávanie interferónu α-2b (IFN) je lepšie ako iba 13-mesačné podávanie vo vyšších dávkach u pacientov s kožným melanómom (najmä s ulcerovaným melanómom)
  • Pacienti s melanómom (štádium 4) s mozog metastázy: Pacienti, ktorí dostávali blokovanú imunoterapiu kontrolným bodom, prežili v priemere viac ako dvakrát tak dlho ako tí, ktorí imunoterapiu nedostali (12.4 oproti 5.2 mesiaca); tiež lepšia bola ich päťročná miera prežitia, 5% oproti 28.1% u tých, ktorí neboli imunoterapiou.
  • Kombinovaná liečba s inhibítormi kontrolného bodu nivolumab a ipilimumab je tiež účinný proti mozog metastázy u pacientov s malígnym melanómom. Nivolumab sa viaže na receptor PD-1 a ipilimumab sa viaže na proteín CTLA-4; oba teda zabraňujú tomu, aby nádorové bunky unikli útoku T-buniek. Terapia spočiatku prebiehala až do 4 cyklov kombináciou nivolumabu a ipilimumabu a potom pokračovala terapia nivolumabom, kým sa progresia nádoru neopakovala. Výsledky: Po 6 mesiacoch 64% a po 9 mesiacoch 60% pacientov bolo bez recidívy. Miera prežitia bola 92, respektíve 83%, a autori odhadovali, že jednoročné prežitie môže byť až 1%. V čase zverejnenia bol stredný čas sledovania 82 mesiacov.
  • Inštitút pre kvalitu a efektívnosť v Bratislave zdravie Starostlivosť (IQWiG): dabrafenib a trametinib súvisí s dlhším prežívaním a menšími alebo neskoršími recidívami. Dabrafenib plus trametinib je schválený na adjuvantnú liečbu dospelých s melanómom štádia III s mutáciou BRAF V600 po úplnej resekcii, chirurgickom odstránení chorého tkaniva.
  • KEYNOTE-001: Päťročné údaje potvrdzujú dlhodobú protinádorovú aktivitu a znášanlivosť pembrolizumab pri pokročilom melanóme. V celkovej populácii 16% dosiahlo úplnú odpoveď a 24% čiastočnú odpoveď; doteraz neliečení pacienti dosiahli úplnú odpoveď v 25% prípadov a čiastočnú odpoveď v 27%. U 89, respektíve 92% pacientov s úplnou odpoveďou, v čase hodnotenia stále prebiehala.