Glukozamín sulfát: Definícia, syntéza, absorpcia, transport a distribúcia

Glukosamín síran (GS) je monosacharid (jednoduchý cukor) a patrí do sacharidy. Je to derivát (potomok) D-glukóza (dextróza), z ktorej sa GS líši iba substitúciou (nahradením) hydroxy (OH) skupiny na druhej uhlík (C) atóm amino (NH2) skupinou - amino cukor, D-glukosamín - a v prítomnosti sulfátovej (S4) skupiny - D-glukozamínsulfátu - naviazaného na NH2 skupinu. Glukosamín - väčšinou vo forme N-acetylglukozamínu (GlcNAc) alebo glukozamín sulfátu - je základnou molekulou glykozaminoglykánov, teda mukopolysacharidov pozostávajúcich z opakujúcich sa (opakujúcich sa) disacharidov (dvoj-cukor) jednotky (kyselina urónová + aminocukor) a sacharidové vedľajšie reťazce vysokomolekulárnych proteoglykánov (glykozylované glykoproteíny, ktoré sú dôležitými zložkami extracelulárnej matrix (extracelulárna matrix, medzibunková látka, ECM, ECM), najmä kostí, chrupavka a šľachy). V závislosti od zloženia disacharidových jednotiek sa dajú navzájom odlíšiť rôzne glykozaminoglykány - kyselina hyalurónová (kyselina glukurónová + N-acetylglukozamín), chondroitín sulfát a dermatansulfát (kyselina glukurónová alebo kyselina idurónová + N-acetylgalaktozamín), heparín a heparánsulfát (kyselina glukurónová alebo kyselina idurónová + N-acetylglukozamín alebo glukozamínsulfát) a keratánsulfát (kyselina galakturónová + N-acetylglukozamín). Všetky glykozaminoglykány majú spoločné to, že majú negatívne náboje a tým priťahujú sodík ióny (Na2 +), ktoré následne indukujú voda príliv. Z tohto dôvodu sú glykozaminoglykány schopné viazať sa voda, ktorá hrá zásadnú úlohu, najmä pre funkčnosť artikulárneho chrupavka. S vekom poplatok hustota glykozaminoglykánov klesá a ich voda-väzbová kapacita klesá, čo spôsobuje chrupavka tkanivo stratiť tvrdosť a pružnosť a nastať štrukturálne zmeny. Nakoniec, riziko artritických ochorení stúpa s vekom.

syntéza

Glukozamín sa syntetizuje (vytvára) v ľudskom organizme z D-fruktóza-6-fosfát a aminokyselina L-glutamín, Kým fruktóza molekula ako hexóza (telo C6) poskytuje základnú molekulárnu kostru, glutamín poskytuje aminoskupinu. Biosyntéza glukozamínu začína prenosom NH2 skupiny glutamín do karosérie C5 fruktóza-6-fosfát glutamín-fruktóza-6-fosfát-transaminázou, takže po následnej izomerizácii vznikne glukozamín-6-fosfát. Nasleduje defosforylácia (štiepenie fosfát skupina) na glukozamín a naviazanie skupiny hydrochloridu (HCl) na svoju aminoskupinu - glukozamín hydrochlorid - ktorý je v nasledujúcom kroku nahradený sulfátovou skupinou - glukozamín sulfát. V rámci terapeutickej aplikácie sa glukózamín, respektíve glukozamín hydrochlorid a glukozamín sulfát, vyrábajú priemyselne. Východiskovou látkou je chitín (grécky chiton „podsada, škrupina, karapax“) - a dusík (N) -obsahujúci polysacharid široko rozšírený v prírode, najmä v živočíšnej a plesňovej ríši, ktorý je hlavnou zložkou exoskeletu mnohých článkonožcov (článkonožcov), zložkou radula (ústie) mnohých mäkkýšov (mäkkýšov) a zložka bunkovej steny niektorých húb. Základná látka chitín je zložená z niekoľkých monomérov (do 2,000 1,4), predovšetkým N-acetyl-D-glukozamínu (GlcNAc), ale môže tiež obsahovať D-glukozamínové jednotky. Monoméry sú navzájom spojené ß-XNUMX-glykozidovými väzbami. Pre priemyselnú syntézu glukozamínu sa chitín získava hlavne ako druhotná surovina z odpadov z rybolovu kôrovcov, ako sú napr. kraby a krevety. Za týmto účelom sa drvené raky a krabie lastúry deproteinujú pomocou sodík roztok hydroxidu (2 mol NaOH / l) a zbavený vápenných zložiek pôsobením kyselina chlorovodíková (4 mol HCl / l). Výsledný polymérny chitín sa spracuje za horúca kyselina chlorovodíková hydrolyticky štiepiť (reakciou s vodou) na svoje monoméry a deacetylovať ich (štiepenie acetylovej skupiny z GlcNAc; ak je stupeň acetylácie <50%, označuje sa ako chitosan), ktoré vedú k množstvu D-glukozamínu molekuly. Väzba skupín HCl alebo S4 na aminoskupiny glukozamínu molekuly vedie k hydrochloridom D-glukozamínu alebo D-glukozamín sulfátom. Glukozamín je preferovaným substrátom pre biosyntézu glykozaminoglykánov. Po amidácii a izomerizácii fruktóza-6-fosfátu na glukozamín-6-fosfát sa tento acetyluje na N-acetylglukozamín-6-fosfát glukozamín-6-fosfát N-acetyltransferázou. , je izomerizovaný (prevedený) na N-acetylglukozamín-1-fosfát N-acetylglukozamínfosfoglukomutázou a prevedený na UDP-N-acetylglukozamín (UDP-GlcNAc) uridíndifosfátovým (UDP) -N-acetylglukozamínfosforylázou, ktorú je možné následne premeniť na UDP-N-acetylgalaktozamín (UDP-GalNAc) pomocou UDP-galaktózy 4-epimeráza. Nukleotid UDP poskytuje potrebnú energiu na prenos molekuly GlcNAc alebo GalNAc na kyselinu urónovú a syntetizuje tak disacharidové jednotky glykozaminoglykánov, ako sú napr. kyselina hyalurónová, chondroitín sulfát/ dermatánsulfát a keratánsulfát. Na biosyntézu heparín a heparánsulfát, zvyšok GlcNAc je čiastočne deacetylovaný a sulfátovaný na glukozamínsulfát. S vekom klesá schopnosť samo-produkovať glukozamín v dostatočnom množstve, čo súvisí so zníženou syntézou glykozaminoglykánu. Z tohto dôvodu starnúca kĺbová chrupavka podlieha štrukturálnym zmenám a čoraz viac stráca svoju funkciu ako šok absorbér. V dôsledku toho sú starší ľudia vystavení zvýšenému riziku rozvoja osteoartritída a ďalšie artritické zmeny.

vstrebávanie

O mechanizme čriev (týkajúcich sa čriev) je doposiaľ známych iba veľmi málo. vstrebávanie (absorpcia) glukozamínu a glukozamínsulfátu. Existujú dôkazy, že glukozamín vstupuje do enterocytov (buniek tenkého čreva epitel) v hornej časti tenké črevo aktívnym procesom zahŕňajúcim transmembránový transport proteíny (dopravcovia). Zdá sa, že zásadnú úlohu zohráva sodík/glukóza kotransporter-1 (SGLT-1), ktorý transportuje D-glukózu a deriváty D-glukózy vrátane D-glukozamínu spolu s iónmi sodíka pomocou symportu (usmernený transport) z dvanástnik na ileum. Pre vstrebávanie glukózamín sulfátu je potrebné enzymatické štiepenie sulfátovej skupiny v črevnom lúmene alebo na membráne kefky na okraji enterocytov, aby sa mohol internalizovať (interne absorbovať) SGLT-1 vo forme glukozamínu. SGLT-1 sa vyjadruje v závislosti od luminálneho substrátu koncentrácie - keď je vysoký prísun substrátu, zvyšuje sa intracelulárna expresia nosičového systému a jeho zabudovanie do apikálnej (smerom k lúmenu čreva) enterocytovej membrány, a keď je nízky prísun substrátu, znižuje sa. V tomto procese substráty súťažia o väzobné miesta SGLT-1, takže napríklad glukozamín je vytesnený z miesta vstrebávanie pri vysokom lumináli glukóza koncentrácie. Hnacou silou SGLT-1 je elektrochemický gradient sodíka smerom dovnútra, ktorý je sprostredkovaný sodíkom (Na +) /draslík (K +) - ATPáza, ktorá sa nachádza v bazolaterále (smerom k krv plavidlá) bunková membrána, a je aktivovaný spotrebou ATP (adenozín trifosfát, univerzálny nukleotid poskytujúci energiu) katalyzuje (urýchľuje) transport iónov Na + z črevnej bunky do krvi a iónov K + do črevnej bunky. Okrem apikálnej enterocytovej membrány sa SGLT-1 nachádza aj v proximálnom tubule oblička (hlavná časť renálnych tubulov), kde je zodpovedný za reabsorpciu glukózy a glukozamínu. V enterocytoch (bunkách tenkého čreva epitel), dochádza k enzymatickej resulfácii (pripojenie sulfátových skupín) glukozamínu k glukozamínsulfátu, hoci k tomu môže dôjsť aj pečeň a ďalšie orgány. Transport glukozamínu a glukozamín sulfátu z enterocytov cez bazolaterál bunková membrána do krvi (portál žila) sa dosahuje glukózovým transportérom-2 (GLUT-2). Tento nosičový systém má vysokú transportnú kapacitu a nízku afinitu k substrátu, takže okrem glukózy a derivátov glukózy galaktózy a fruktóza sa tiež prepravujú. GLUT-2 je tiež lokalizovaný v pečeň a pankreatické beta bunky (inzulín- produkujúce bunky pankreasu), kde zaisťuje jednak absorpciu sacharidov do buniek, jednak ich uvoľnenie do krvi. Podľa farmakokinetických štúdií je intestinálna absorpcia perorálne podávaného glukozamínu a glukozamínsulfátu rýchla a takmer úplná (až 98%). Vysoká dostupnosť glukozamínsulfátu čiastočne vyplýva z jeho malého stolička hmota alebo veľkosť molekúl v porovnaní s glykozaminoglykánmi - molekula GS je asi 250-krát menšia ako chondroitín sulfát molekula. Rýchlosť absorpcie chondroitín sulfátu sa odhaduje na iba 0 - 8%.

Transport a distribúcia v tele

Štúdie s rádioaktívne značeným, orálne podávaným glukozamínom a glukozamín sulfátom ukázali, že tieto látky sa rýchlo objavujú v krv po rýchlej absorpcii a sú rýchlo absorbované tkanivami a orgánmi. Aminocukry sú prednostne inkorporované do kĺbových štruktúr, najmä do extracelulárnej (mimo bunky) matrice (extracelulárna matrica, medzibunková látka, ECM, ECM) chrupavky, väzov a šľachy. Tam je glukózamín sulfát prevažujúcou formou, pretože voľný glukozamín podlieha enzymatickej sulfatácii (pripojenie sulfátových skupín). V kĺbe stimuluje glukozamín sulfát syntézu zložiek chrupavky a synoviálna tekutina (kĺbová tekutina). Okrem toho GS vedie k zvýšenej absorpcii síra, nevyhnutný prvok pre kĺbové tkanivá, kde je zodpovedný za stabilizáciu extracelulárnej matrix kĺbových štruktúr. Podporou anabolických (hromadiacich sa) procesov a inhibíciou katabolických (odbúravacích) procesov v kĺbovej chrupke reguluje glukózamínsulfát dynamickú vyvážiť hromadenia a rozkladania chrupavky. Nakoniec je GS nevyhnutný na udržanie funkcie kĺbov a používa sa ako strava doplnok alebo chondroprotektant (látky, ktoré chránia chrupavku a zabraňujú jej degradácii s protizápalovými účinkami) pri artritických ochoreniach. V dávkach 700 - 1,500 XNUMX mg denne vykazuje GS aktivitu upravujúcu príznaky s dobrou znášanlivosťou a pôsobí proti progresii osteoartritída. Napríklad ošetrenie 1,500 0.31 mg perorálne podávaného GS znížilo zúženie XNUMX mm kolenný kĺb priestor očakávaný u pacientov s gonartróza (kolenný kĺb osteoartritída) o 70% do troch rokov. Príjem GS do kĺbovej chrupavky sleduje aktívny mechanizmus prostredníctvom transmembránových nosičov - rovnako ako transport glukozamínsulfátu do pečeň a oblička. Väčšina ostatných tkanív absorbuje aminocukor pasívnou difúziou. V krv plazma, doba zotrvania glukozamínu a glukozamín sulfátu je veľmi krátka - na jednej strane v dôsledku rýchleho absorpcie do tkanív a orgánov a na druhej strane v dôsledku zabudovania (absorpcie) do plazmy proteíny, ako je alfa- a beta-globulín. Podľa farmakokinetických štúdií má perorálne podávaný glukozamín plazmu koncentrácie 5-krát nižšie ako parenterálne (intravenózne alebo intramuskulárne) podaný glukozamín. Je to spôsobené metabolizmus prvého priechodu v pečeni, ktorú podstupuje iba perorálny glukozamín. V rámci first-pass efektu sa vysoký podiel glukozamínu odbúrava na menšie množstvo molekuly a nakoniec uhlík oxid, voda a močovina, pričom iba malá časť glukozamínu zostáva nezmenená a uvoľnená do krvi.

vylučovanie

Glukozamín sulfát sa vylučuje predovšetkým obličkami v moči (asi 30%), primárne vo forme glukozamínu. Vďaka takmer úplnej absorpcii v čreve je vylučovanie GS stolicou (stolicou) iba asi 1%. V menšej miere GS eliminácia vyskytuje sa aj v dýchacie cesty.