Kyselina listová alebo folát (synonymá: vitamín B9, vitamín B11, vitamín M) je generic výraz pre hydrofilný (voda-rozpustný) vitamín. Vedecký záujem o tento vitamín sa začal v roku 1930, keď Lucy Wills objavila faktor pečeň, droždie a špenát, ktorý má podporu rastu a je antianemický (zabraňuje anémia) účinky. V roku 1938 Day demonštroval pri pokusoch na opiciach tento nedostatok strava vyvoláva príznaky anémia (anémia) a že tieto je možné eliminovať podávaním kvasiniek a pečeň prípravkov. Tento liečivý faktor obsiahnutý v kvasniciach a pečeň sa pôvodne volal vitamín M (opica). Izoláciu tohto faktora zo špenátových listov dosiahli v roku 1941 Snell a kol. Táto látka, ktorá bola odvodená z latinského výrazu folium (= list), dostala názov „kyselina listová„. Avšak v modernej dobe je známe, že rast stimulujúci a antianemický (prevencia anémia) faktor pôvodne nazývaný kyselina listová sa v prírode nevyskytuje vo forme, v akej sa vyskytuje, a že jeho izolácia bola umelým produktom. Kyselina listová má heterocyklickú štruktúru pozostávajúcu z a dusík-obsahujúci pteridínový kruh spojený s aminoskupinou kruhu para-aminobenzoovej kyseliny prostredníctvom svojej metylovej skupiny na atóme C6 - kyselina pteroová. Molekula kyseliny glutámovej je pripojená na karboxylový koniec kyseliny p-aminobenzoovej prostredníctvom peptidovej väzby (väzba medzi karboxylovou a aminoskupinou). Chemický názov kyseliny listovej je preto kyselina pteroylmonoglutámová alebo pteroylmonoglutamát (PteGlu). Kyselinu listovú, ktorá sa v prírode nevyskytuje, možno zreteľne odlíšiť od folátov [5-8, 11, 17]. Fólie sú súčasťou biologických systémov, a tak sa prirodzene vyskytujú v potravinách. V porovnaní s kyselinou listovou pozostávajú foláty tiež z molekuly pteridínu a p-aminobenzoátu - kyseliny pteroovej - a glutamát zvyšky. Posledne uvedené však môžu byť konjugované na svojej gama-karboxylovej skupine s ďalšími glutamát molekuly, čo vedie k pteroylmonoglutamátu (PteGlu) alebo pteroylpolyglutamátu (PteGlu2-7), v závislosti od počtu glutamylových zvyškov. Pteridínový kruh je prítomný v oxidovanom, dihydrogenovanom (prídavok 2 vodík atómy) alebo tetrahydrogenované (s prídavkom 4 atómov vodíka). Nakoniec sa foláty medzi sebou líšia dĺžkou glutamylového reťazca, stupňom hydrogenácie (počtom vodík atómy) molekuly pteridínu a substitúciu (výmenu) rôznych jednotiek C1 (1-uhlík jednotky), ako je metyl, formaldehyda formátové zvyšky na atómoch N5 a N10 [1-3, 9, 10, 15, 18, 21]. Biologicky aktívnou formou vitamínu B9 je 5,6,7,8-tetrahydrofolát (THF) a jeho deriváty (deriváty). THF je kľúčová forma koenzýmu a funguje ako akceptor (prijímač) a prenášač zvyškov C1, ako sú metylové skupiny, hydroxymetylové skupiny (aktivované formaldehyd) a formylové skupiny (aktivované kyselina mravčia), najmä v metabolizme bielkovín a nukleových kyselín [1-3, 9, 15, 18]. Zvyšky C1 pochádzajúce z rôznych metabolických reakcií sa viažu na THF - zlúčeninu THF-C1 - a s jeho pomocou sa prenášajú na vhodné akceptory (prijímače). Rôzne zlúčeniny THF-C1, ktoré sa líšia svojim oxidačným stavom, sú navzájom konvertovateľné. Nasledujúce zlúčeniny THF-C1 sa vyskytujú v ľudskom organizme.
- THF s mravčanom zvyšku C1 (kyselina mravčia).
- 10-formyl THF
- 5-formyl-THF
- 5,10-metenyl-THF
- 5-formimino-THF
- THF so zvyškom C1 formaldehyd (metanal).
- 5,10-metylén THF
- THF so zvyškom C1 metanol
- 5-metyl THF
Kyselina listová má najvyššiu stabilitu a oxidačný stav v porovnaní s prírodnými folátovými zlúčeninami a je takmer kvantitatívne (úplne) absorbovaná ako čistá látka. Z tohto dôvodu sa po syntetickej výrobe používa v vitamínové prípravky, lieky a obohatenie potravín. Medzitým je tiež možné vyrábať prírodné foláty synteticky, ako je monoglutamát 5-metyltetrahydrofolát (5-MTHF, vápnik L-metylfolát). Podľa výsledkov štúdií o biologická dostupnosť a znižovanie homocysteín hladiny (prirodzene sa vyskytujúca aminokyselina, ktorá sa zvyšovala koncentrácie môže poškodiť krv plavidlá), biologicky aktívna forma 5-MTHF je ekvivalentná kyseline listovej - 1 ug 5-MTHF je ekvivalentná (ekvivalentná) 1 ug syntetickej kyseliny listovej. Dlhodobé štúdie skúmajúce vplyv systému správa kyseliny listovej alebo 5-MTHF na foláte koncentrácie in erytrocyty (červená krv bunky) dokonca preukázali významnú prevahu nad prírodným 5-MTHF. Pretože podľa vedeckého panelu Európskeho úradu pre bezpečnosť potravín (angl.: European Food Safety Authority, EFSA 2004), neexistujú žiadne obavy týkajúce sa bezpečnosti použitia 5-MTHF. ako zdroj folátu v potravinách a syntetizovateľná prírodná forma bola schválená na použitie v dietetických potravinách a doplnky od februára 2006 sa namiesto kyseliny listovej môže používať 5-MTHF.
Vstrebávanie
Fólie sa nachádzajú v živočíšnych aj rastlinných potravinách, kde sú prítomné ako pteroylmonoglutamáty, ale hlavne ako pteroylpolyglutamáty (60 - 80%). Tieto musia byť enzymaticky štiepené v dvanástnik a proximálne jejunum predtým vstrebávanie. Hydrolýza (štiepenie reakciou s voda) sa vyskytuje gama-glutamyl karboxypeptidáza (konjugáza) na hranici membrány kefky enterocytov (črevné bunky epitel), ktorý premieňa polyglutamylfolát na monoglutamylfolát. Posledná sa vstrebáva do čreva sliznice bunky (bunky sliznice čreva) aktívnym glukóza- a sodík-závislý nosný mechanizmus po kinetike nasýtenia. 20 - 30% monoglutamylfolátov je absorbovaných (absorbovaných) pasívnym transportným mechanizmom nezávislým od folátu dávka [1-3, 10, 18, 20, 21]. Zatiaľ čo pteroylmonoglutamáty, ako je syntetická kyselina listová, sú takmer úplne absorbované (> 90%), polyglutamátové zlúčeniny majú vstrebávanie miera iba asi 20% v dôsledku neúplného enzymatického štiepenia v dôsledku obmedzenej aktivity konjugázy [2, 5-8, 10-12, 16, 18]. Pretože obsah folátov a pomer mono- a polyglutamátov v jednotlivých potravinách sa veľmi líšia a straty vitamínov pri príprave jedla sa dajú ťažko vypočítať, nie je možné poskytnúť presné informácie o skutočnom obsahu folátov. vstrebávanie. Podľa aktuálnych referenčných hodnôt, a biologická dostupnosť asi 50% možno predpokladať pre folátové zlúčeniny obsiahnuté v potravinách. Rozdielna rýchlosť absorpcie zlúčenín kyseliny mono- a polyglutámovej vedie k vzniku termínu folátový ekvivalent (FE). Ekvivalentný pojem je definovaný nasledovne.
- 1 µg FÄ = 1 µg diétneho folátu.
- 1 µg folátu v strave = 0.5 µg syntetickej kyseliny listovej
- 1 µg syntetickej kyseliny listovej = 2 µg folátu v potrave (alebo 2 µg FÄ).
Absorpcia vitamínu B9 je proces závislý od pH s maximálnou absorpciou pri pH 6.0. Okrem pH je to uvoľňovanie folátov z bunkovej štruktúry, typ potravinovej matrice (štruktúra jedla) a prítomnosť ďalších diétnych zložiek, napríklad organických kyseliny, viažuci foláty proteíny, redukčné látky a faktory inhibujúce konjugázu, tiež ovplyvňujú biologická dostupnosť vitamínu B9. Fólie zo živočíšnych potravín sa tak lepšie vstrebávajú ako z potravín rastlinného pôvodu, pretože sa na ne viažu proteíny. Absorbovaný monoglutamylfolát sa premieňa na enterocyty (bunky čreva epitel) dvoma krokmi redukcie cez 7,8-dihydrofolát (DHF) na metabolicky aktívny 5,6,7,8-THF, ktorý sa cez pečeň dostane do pečene žila čiastočne v metylovaných (5-MTHF) a formylovaných (10-formyl-THF) formách, ale hlavne bez substituenta Cl ako voľný THF.
Transport a distribúcia v tele
V pečeni dochádza k metylácii tetrahydrofolátu. Vyskytujú sa aj malé formylačné reakcie, takže vitamín B9 cirkuluje v krv prevažne ako 5-MTHF (> 80%) a v menšej miere ako 10-formyl-THF a voľný THF. Zatiaľ čo 10-formyl-THF koncentrácie v sére je u zdravých dospelých osôb konštantný, je zvýšený v rýchlo rastúcich tkanivách. V krvnom sére 50 - 60% folátových zlúčenín s nízkou afinitou (väzba pevnosť) nie sú konkrétne viazané bielkovina, alfa-makroglobulín a transferínOkrem toho existuje špecifický proteín viažuci foláty, ktorý viaže sérové foláty s vysokou afinitou, ale iba vo veľmi malom množstve (rozsah pikogramu (pg)). Hlavnou funkciou tohto väzbového proteínu je transport oxidovaných folátov do pečene, kde dochádza k redukcii na biologicky aktívny THF. Postreh, ktorý ženy berú orálne antikoncepčné prostriedky (antikoncepčné tabletky) a počas tehotenstva majú vyššiu hladinu väzby folátu proteíny ako muži a deti naznačuje hormonálny vplyv. Hladiny folátu v sére sa pohybujú od 7 do 17 ng / ml za bazálnych podmienok a sú určené dobou posledného príjmu potravy (trvanie abstinencie), úrovňou príjmu folátu a individuálnym prísunom folátu. . Cirkulujúce monoglutamyl-foláty v krvi, predovšetkým 5-MTHF, sa absorbujú erytrocyty (červené krvinky) a periférne bunky podľa zákonov kinetiky saturácie, so špeciálnym nosičovým proteínom lokalizovaným v bunková membrána sprostredkovanie dopravy. Redukované foláty majú signifikantne vyššiu afinitu k tomuto transmembránovému transportnému proteínu ako oxidované foláty. Prechod monoglutamátových zlúčenín vitamínu B9 cez hematoencefalickú bariéru (fyziologická bariéra prítomná v mozgu medzi krvou obeh a centrálne nervový systém) sa pravdepodobne vyskytuje aj podľa kinetiky nasýtenia. Cerebrospinálny mok (CSF, cerebrospinálny mok) má hladinu folátu dvakrát až trikrát vyššiu ako v krvnom sére. Intracelulárne sa pteroylmonoglutamáty premieňajú na polyglutamátovú formu (PteGlu2-7), hlavne na penta- alebo hexaglutamáty, pretože sa môžu zadržať alebo uchovávať iba v tejto forme. Z tohto dôvodu musí byť 5-MTHF najskôr demetylovaný (enzymatické štiepenie metylovej skupiny) - proces, ktorý je vitamín B12-závislý - aby sa dal potom konvertovať polyglutamát syntetázou (enzým, ktorý prenáša glutamát skupiny). V erytrocyty (červené krvinky), polyglutamyl-THF, ktorý má vysokú afinitu k deoxyhemoglobínu (kyslík- nedostatočná forma hemoglobín), pozostáva väčšinou z 4 - 7 kyseliny glutámovej molekuly. Koncentrácia folátu v erytrocytoch prekračuje obsah folátu v sére asi 40-násobne (200 - 500 ng / ml). V zrelých erytrocytoch nemá vitamín B9 žiadne metabolické funkcie, ale iba funkciu ukladania. Na rozdiel od retikulocyty („Juvenilné“ erytrocyty), ktoré obsahujú (absorbujú) značné množstvo folátu, zrelé erytrocyty (červené krvinky) sú pre folát prevažne nepriepustné (nepriepustné). Z tohto dôvodu hladina folátu erytrocytov odráža stav vitamínu B9 spoľahlivejšie ako vysoko fluktuujúca (kolísavá) hladina folátu v sére. Vitamín B9 sa nachádza vo všetkých tkanivách a distribúcia vzor ukazuje závislosť na mitotickej rýchlosti (rýchlosti delenia buniek) tkanív - bunkové systémy s vysokou rýchlosťou delenia, ako sú krvotvorné a epiteliálne bunky, majú vysoké koncentrácie folátu. Celkový obsah folátu u ľudí je 5 - 10 mg, z toho polovica je lokalizovaná v pečeni, predovšetkým vo forme 5-MTHF a mierne ako 10-formyl-THF. Pečeň je hlavným zásobným orgánom a reguluje prísun do ďalších orgánov. Biologický polčas (čas, počas ktorého sa koncentrácia látky znížila o polovicu v dôsledku biologických procesov) vitamínu B9 je asi 100 dní. Vďaka nízkym zásobám tela je možné udržať hladinu vitamínu B9 v sére iba 3-4 týždne. na báze folátov strava. Ak deprivácia diétneho folátu pokračuje, po poklese koncentrácie folátu v sére dôjde k nadmernej segmentácii („pravý posun“) neutrofilné granulocyty (biele krvinky ktoré sú súčasťou vrodenej imunitnej obrany) nastane do 10 - 12 týždňov, po 18 týždňoch pokles hladiny folátov erytrocytov a po 4 - 5 mesiacoch sa prejav megaloblastická anémia (anémia s väčšími ako priemernými bunkami prekurzorov erytrocytov obsahujúcich jadrá a hemoglobín v kostná dreň), ktorá sa zobrazuje v krvný obraz ako hyperchrómna, makrocytická anémia (synonymum: megaloblastická anémia; anémia (anémia) v dôsledku vitamín B12, nedostatok tiamínu alebo kyseliny listovej, ktorý vedie k zhoršenej erytropoéze (tvorba červených krviniek)).
vylučovanie
Množstvo 10 - 90 pg monoglutamylfolátu / deň vylúčené v žlč je predmetom enterohepatický obeh (pečeň-črevo obeh) a je takmer kvantitatívne reabsorbovaný. Choroby tenké črevo alebo resekcia (chirurgické odstránenie) určitých črevných segmentov zhoršuje enterálnu reabsorpciu. Rýchlo dostupný, porovnateľne veľký žlčový systém (ovplyvňujúci žlč) kalciummonoglutamátový kalcium - koncentrácia folátu v žlči prevyšuje koncentráciu v krvnej plazme o faktor 10 - spolu s malým intracelulárnym kalfolátom (ukladanie v pečeni a extrahepatálnych tkanivách) reguluje krátkodobé výkyvy v zásobovaní vitamínom B9 potravou - folát homeostáza (udržiavanie konštantnej hladiny folátu v sére). Pri fyziologickom príjme folátu (normálny pre metabolizmus) je vylúčený iba 1–12 µg (asi 10–20% absorbovaného množstva folátmonoglutamátu) denne. oblička vo forme kyseliny listovej, 5-MTHF, 10-formyl-THF a neaktívnych degradačných produktov, ako je pteridín a derivát acetamidbenzoylglutamátu; väčšina vitamínu je tubulárne reabsorbovaná (reabsorpcia obličkovými tubulmi). Nedostatočné zásobovanie vitamínom B9 spôsobuje obličky (ovplyvňuje oblička) vylučovanie sa znižuje stimuláciou tubulárnej reabsorpcie. Množstvo folátových zlúčenín vylúčených výkalmi (stolicou) je ťažké určiť, pretože mikrobiálne syntetizované foláty (vitamín B9 tvorený baktérie v distálnych (dolných) častiach čreva) sa okrem neabsorbovaného vitamínu B9 vždy vylučujú aj stolicou. Predpokladá sa, že stolica obsahuje 5- až 10-násobne vyššie množstvo folátu ako v požití strava.
