Kobalamín (vitamín B12): Definícia, syntéza, absorpcia, transport a distribúcia

V lekárskej literatúre je termín vitamín B12 zahŕňa všetky vitamínové aktívne kobalamíny (Cbl), ktorých základnú štruktúru tvorí takmer plochý corrinový kruhový systém, zlúčenina podobná porfyrínu so štyrmi redukovanými pyrolovými kruhmi (A, B, C, D) a centrálnym kobalt atóm. Centrálne kobalt atóm je pevne zviazaný so štyrmi dusík atómy pyrolových kruhov a alfa-axiálne k dusíku 5,6-dimetylbenzimidazolu, čo je rozhodujúce pre vitamínovú funkciu kobalamínov. Beta-axiálne môže byť atóm kobaltu nahradený rôznymi zvyškami, ako napríklad:

  • Kyanid (CN-) - kyanokobalamín (vitamín B12).
  • Hydroxyskupina (OH-) - hydroxokobalamín (vitamín B12a)
  • Voda (H2O) - aquokobalamín (vitamín B12b)
  • Oxid dusičitý (NO2) - nitrokobalamín (vitamín B12c)
  • Metylová skupina (CH3) - metylkobalamín (koenzým)
  • 5'-deoxyadenosyl - 5'-deoxyadenosylkobalamín (adenozylkobalamín, koenzým).

Z uvedených derivátov (derivátov) má terapeutickú úlohu iba kyanokobalamín, ktorý sa vyrába synteticky, a hydroxokobalamín, čo je fyziologická depotná forma. Tieto sa v organizme premieňajú na fyziologicky aktívne formy metylkobalamín a adenosylkobalamín [1, 2, 6, 8, 11 - 14].

syntéza

Vitamín B12 syntéza je veľmi zložitá a vyskytuje sa výlučne v špecifických mikroorganizmoch. Teda druhovo špecificky - u rôznych živočíšnych druhov, enterická syntéza (tvorba pomocou črevná flóra) prispieva viac-menej k splneniu požiadaviek na vitamín B12. Zatiaľ čo u bylinožravcov (bylinožravcov) sa vykonáva enterická syntéza - alebo gastrointestinálna syntéza u prežúvavcov (tvorba v bachore alebo črevná flóra) - je úplne postačujúce, mäsožravce (mäsožravce) sú schopné pokryť svoje požiadavky nielen syntézou črevnou flórou, ale aj prísunom vitamínu B12 v mäse. Pre človeka nemôže byť vitamín B12 tvorený flórou hrubého čreva dostatočne využívané. Z tohto dôvodu sú ľudia závislí od dodatočného príjmu vitamínu B jedlom. Denná potreba vitamínu B12 je 3 až 4 µg denne, s rezervami dostatočnými na 1 - 2 roky.

Vstrebávanie

V potravinách je obsiahnutý vitamín B12 proteíny alebo vo voľnej forme. Viazaný dietetický kobalamín sa uvoľňuje z jeho väzba na proteín v žalúdok by žalúdočnej kyseliny a pepsín (tráviaci enzým) a je z veľkej časti viazaný na glykoproteíny nazývané haptokoríny (HC) alebo R-spojivo proteíny vylučovaný (vylučovaný) používateľom slinné žľazy a bunky žalúdočnej sliznice. V prípade voľne dostupného dietetického kobalamínu sa pripojenie k HC vyskytuje už v slina [1, 2, 5, 7, 8-10, 12-14]. Komplex Cbl-HC vstupuje do horného segmentu tenké črevo kde v rámci akcie trypsín (tráviaci enzým) a alkalické pH, štiepenie komplexu a väzba vitamínu B12 na glykoproteín nazývaný vnútorný faktor (IF) tvorený bunkami žalúdka, ktoré sa na nich nachádzajú. sliznice vyskytuje [1, 2, 5, 7, 8, 9, 12-14]. Komplex Cbl-IF je transportovaný do distálneho ilea (dolného segmentu tenké črevo), kde je energeticky závislým spôsobom absorbovaný do buniek sliznice vápnik-závislá endocytóza (transport membrány). Tento proces prebieha prostredníctvom špecifických receptorov (väzbových miest) a proteíny vrátane kubilínu (CUBN) a megalínu (LRP-2), ako aj amnionless (AMN) a proteínu spojeného s receptorom (RAP), ktoré sú lokalizované ako komplex v membránach mikroklkov ileálnych enterocytov (epiteliálne bunky dolných tenké črevo). Intracelulárne (vo vnútri bunky) dochádza k disociácii (rozloženiu) komplexu receptora Cbl-IF v endozómoch (membránových vezikulách) znížením pH pomocou protónu adenozín trifosfátové (ATP) asy (štiepenie ATP enzýmy). Zatiaľ čo sa disociovaná zlúčenina kubín-megalín vracia do apikálu bunková membrána (smerom do vnútra čreva) cez vezikuly, endozómy dozrievajú v lyzozómy (bunkové organely), v ktorých sa uvoľňovanie kobalamínu z jeho zlúčeniny urýchľuje ďalším znižovaním pH. Nasleduje väzba voľného vitamínu B12 na transport proteín transkobalamín-II (TC-II) v sekrečných vezikulách, ktoré uvoľňujú komplex Cbl-TCII alebo holotranskobalamín-II (HoloTC) do krv cez bazolaterálnu membránu (odvrátenú od čreva). Vitamín B12 sprostredkovaný IF vstrebávanie je iba maximálne 1.5 - 2.0 µg na jedlo, pretože kapacita na vstrebávanie (ileum) sliznice (sliznica dolného tenkého čreva) pre komplex Cbl-IF je obmedzený (obmedzený). Približne 1% zo stravy kobalamínu vstupuje do krvi gastrointestinálnym traktom (GI trakt) alebo sliznice bez predchádzajúcej väzby na IF nešpecifickým mechanizmom. Pri perorálnom príjme vitamínu B12 nad hladinu fyziologického príjmu približne 10 µg, pasívny kobalamín nezávislý od IF vstrebávanie sa stáva čoraz dôležitejšou. Napríklad po orálnom správa z 1,000 12 ug vitamínu B1.5 je iba 14 ug (10.5%) z celkového absorbovaného množstva kobalamínu 9 ug závislé od IF a už 86 ug (XNUMX%) sa absorbuje IF nezávisle pasívnou difúziou. Pasívna resorpčná dráha však nie je zďaleka taká efektívna v porovnaní s energeticky závislým transportným mechanizmom, a preto sa celkové absorbované množstvo zvyšuje v absolútnych číslach so zvyšujúcim sa obsahom kobalamínu dávka ale relatívne klesá [1-3, 8, 12, 13].

Transport a bunková absorpcia

Komplex Cbl-TCII vstupuje do krvi cez portál obeh a odtiaľ do cieľových tkanív. K absorpcii HoloTC v bunkách dochádza megalínom (LRP-2) - a endocytózou sprostredkovanou receptorom TC-II (membránový transport) v prítomnosti vápnik ióny. Intracelulárne sa TC-II proteolyticky (enzymaticky) odbúrava v lyzozómoch (bunkové organely) a vitamín B12 sa uvoľňuje do cytosolu vo forme hydroxokobalamínu s trojmocným kobalt atóm (OH-Cbl3 +). Po odštiepení skupiny OH dôjde k redukcii Cbl3 + na Cbl2 +. Na jednej strane je to metylované S-adenozylmetionínom (SAM, donor univerzálnej metylovej skupiny) a viazané ako metylkobalamín na apo-metionín syntáza (enzým, ktorý regeneruje metionín z homocysteín), čo vedie k jeho enzymatickej aktivácii. Na druhej strane Cbl2 + vstupuje do mitochondrie („energetickej elektrárne“ bunky), kde sa redukuje na Cbl1 + a prevádza sa na adenozylkobalamín adenozylovým prenosom ATP (univerzálny nosič energie) štiepením trifosfátu. Nasleduje väzba adenozylkobalamínu na apoenzýmy L-metylmalonyl-koenzým A (CoA) mutáza (enzým, ktorý premieňa L-metylmalonyl-CoA na sukcinyl-CoA počas degradácie kyseliny propiónovej) a L-leucín mutáza (enzým, ktorý iniciuje degradáciu aminokyseliny leucín reverzibilnou konverziou alfa-leucínu na 3-aminoizokaponát (beta-leucín)), čím ich katalyticky aktivuje.

Distribúcia v tele

TC-II obsahuje 6-20% vitamínu B12 cirkulujúceho v plazme a je metabolicky aktívnou frakciou vitamínu B12. Má relatívne krátky biologický polčas jednej až dvoch hodín. Z tohto dôvodu HoloTC v prípade nedostatku vitamínu B12 rýchlo klesá pod normálnu hladinu vstrebávanie a je vhodný na včasnú diagnostiku nedostatok vitamínu B12.Viazaný na haptokorín, tiež známy ako TC-I, je 80 - 90% plazmatického kobalamínu - holohaptokorínu. Na rozdiel od TC-II to neprispieva k prísunu vitamínu B12 do periférnych buniek, ale transportuje prebytočný kobalamín periférne späť do pečeň a je teda metabolicky menej aktívnou frakciou. Pretože TC-I má biologický polčas deväť až desať dní, pomaly klesá, keď je nedostatok vitamínu B12 nedostatočný, čo z neho robí neskorý indikátor nedostatok vitamínu B12.TC-III je R-väzbový proteín granulocytov (skupina bielej krv buniek) a je to mimoriadne malý zlomok. Metabolickou funkciou sa podobá TC-I. Hlavným zásobným orgánom pre vitamín B12 je pečeň, kde sa ukladá asi 60% kobalamínu v tele. Asi 30% vitamínu B sa ukladá v kostrových svaloch. Zvyšok je v iných tkanivách, ako je srdce a mozog. Celkový objem tela je 2 - 5 mg. Vitamín B12 je jediný voda-rozpustný vitamín, ktorý je uložený v citeľnom množstve. Relatívne vysoké zásoby tela a nízka miera premeny (miera premeny) vitamínu B12 (2 µg / deň) sú dôvodom, že nedostatok vitamínu B12 nie je klinicky zrejmý po celé roky. Z tohto dôvodu sa u prísnych vegetariánov objavia príznaky nedostatku vitamínu B12 až po 5-6 rokoch, a to aj napriek nízkemu obsahu kobalamínu strava.U pacientov s ochorením alebo chirurgickým odstránením žalúdok alebo terminálne ileum (dolný segment tenkého čreva), nedostatok vitamínu B12 sa môže vyskytnúť už po 2 - 3 rokoch, pretože kobalmín v strave nemôže byť reabsorbovaný ani vitamín B12 vylučovaný žlčou (cez žlč) [1-3, 7, 10, 12, 13].

vylučovanie

Z dôvodu efektívneho enterohepatálneho okruhu (pečeň-črevo okruhu), 3-8 µg kobalamínu vylučovaných denne v žlč sa reabsorbuje v terminálnom ileu (dolná časť tenkého čreva). Vylučovanie vitamínu B12 obličkami je pri normálnom príjme veľmi nízke a je 0.143% denne pri priemernom dennom príjme 3 - 8 µg vitamínu B12. S pribúdajúcimi dávka, podiel absorbovaného vitamínu B12 v moči sa významne zvyšuje prekročením retenčnej kapacity. Po podaní 1,000 94 ug kyanokobalamínu sa 9.06% (9.6 ug) absorbovaného 12 ug vitamínu B6 stále zachováva a 0.54% (XNUMX ug) sa vylučuje obličkami (obličkami). S pribúdajúcimi orálnymi dávkafrakcia vitamínu B12 absorbovaná celkovým telom klesá z 94 na 47% a frakcia vylučovaná obličkami zodpovedajúcim spôsobom stúpa zo 6 na 53%.